用于药物持续释放的包含脱乙酰壳多糖的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于药物持续释放的组合物，其包含：溶于ｐＨ低于约４．０的溶剂中的脱乙酰壳多糖，其中脱乙酰壳多糖选自在约３．０－约７．５的ｐＨ范围内沉淀的脱乙酰壳多糖；和至少一种可溶于上述脱乙酰壳多糖溶液的药物化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物持续释放的包含脱乙酰壳多糖的组合物 本专利技术涉及用于药物持续释放的组合物及其应用。脱乙酰壳多糖为在自然界中极易获得的天然物质。它与其它聚合 物相比是廉价的，无毒性，生物可降解并且生物相容的。脱乙酰壳多 糖的药物应用极为广泛。科学和医学文献中列举了脱乙酰壳多糖数以百计的工业、医学和膳食应用，参见J. Karlsen和0. Skaugrud， Exicipient Properties of chitosan， Manufacturing Chemist, 62， p. 18， 1991，和1. 0rienti， K. Aieda, C. Ponti， E. Gianasi， V. Zecchi， Progesterone Loaded chitosan Microspheres, Effect of triethylene glycol glutarate linked to the chitosan molecule on drug release, S.T.P. Pharm. Sci.， 6， p. 424-429， 1996。认 为脱乙酰壳多糖在通过口服途径摄取时，因缺乏脱乙酰壳多糖酶而无 法被人消化，但脱乙酰壳多糖酶存在于某些细菌中。作为递药载体，将脱乙酰壳多糖视为21世纪的药物载体。制药工 业已广泛检验了它在控释递药系统中的潜能。脱乙酰壳多糖在控释递 药系统中的应用的目的在于制备包括以动力学方式控制药物释放的微 粒或大分子系统的固体剂型，以便使得释放更依赖于药物制剂而非药 物的物理化学特性。实例如下脱乙酰壳多糖直接压制片；附着胃壁 的脱乙酰壳多糖微球；与乙肝和戊二醛交联的脱乙酰壳多糖在暴露于 渗出介质时形成海绵状结构；和制备成控释药物载体的脱乙酰壳多糖固体药物组合物的给药对某些患者而言有时是不方便的。固体剂 型不能给予儿童、婴儿和新生儿，因为与液体剂型相比存在吞咽固体 剂型的困难。此外，某些成年人不能吞咽片剂，另外与固体剂型相比， 以液体剂型可以给予更大量的药物剂量，尤其是对于高强度的药物。因此，本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷并且提供用于药物 持续释放的组合物，其可以容易并且可靠地给予患者。通过用于使药物持续释放的组合物实现这一 目的，该组合物包含 a)溶于pH低于约4. 0的溶剂中的脱乙酰壳多糖，其中脱乙酰壳多糖选 自在约3. 0-约7. 5的pH范围内沉淀的脱乙酰壳多糖；和b)至少一种 可溶于上述脱乙酰壳多糖溶液的药物化合物。优选脱乙酰壳多糖选自在5. 0-7. 5，优选6.0-7.5，更优选6. 5 -7. 5，且最优选7. 0- 7. 5的pH范围内沉淀的脱乙酰壳多糖。更优选溶剂为0. 1 M HC1和/或水。在一个优选的实施方案中，药物为双氯芬酸、布洛芬钠、丙戊酸 钠和/或诸如此类。可以提供组合物，其中脱乙酰壳多糖具有约500 -约400， 000，优 选约500 -约100， 000的分子量。优选药物在液体组合物中的存在量为约0.1-10% w/v,更优选0. 1-2% w/v。另外优选脱乙酰壳多糖在液体组合物中的存在量为约1-15% w/v， 更优选1-10°/。 w/v，最优选1-5% w/v。本专利技术的组合物可用于药物持续释放。 优选通过口 J31给予所述的液体组合物。令人意外地发现，使用本专利技术的液体组合物可以保护胃抵抗酸性 药物诸如双氯芬酸钠或布洛芬钠的刺激副作用，因为药物释放主要持 续到肠道中，在其中pH稍高。迄今为止，双氯芬酸钠或布洛芬钠似乎 不溶于酸性介质。然而，当用于本专利技术的液体组合物中时，它转变成 可溶于酸性介质(pH〈5. 0)，只要将其与相应的脱乙酰壳多糖聚合物溶 液相组合。随着pH增加，由于按照pH脱乙酰壳多糖沉淀而导致药物緩慢释 放。人消化道的pH在1.0-7.8之间变化，其中胃为酸性的(pH在1. 0-3. 0左右)并且小肠具有约5. 50-7. 8的pH。使用本专利技术的液体组合物，药物的释放可以靶向至胃肠道中的特 定区域，例如十二指肠和结肠。据推定持续释放特别取决于与药物一起使用的脱乙酰壳多糖的分子量。此外，观察到可以通过经向本专利技术组合物中添加粘膜粘着剂和/ 或建立粘度的聚合物改变溶液从胃中的清除率而获得药物在胃中保留 时间的改善。本专利技术的额外优点和特征在研究下列优选实施方案的详细描述并且参照附图时显而易见，其中附附图说明图1图解例示了在使用pH 5. 00的脱乙酰壳多糖部分的脱乙酰 壳多糖双氯芬酸钠溶液中游离的双氯芬酸钠百分比；附图2图解例示了在使用pH 6. 00的脱乙酰壳多糖部分的脱乙酰壳多糖双氯芬酸钠溶液中游离的双氯芬酸钠百分比；附图3图解例示了在使用pH 7. 00的脱乙酰壳多糖部分的脱乙酰壳多糖双氯芬酸钠溶液中游离的双氯芬酸钠百分比；且附图4图解例示了在使用pH 7. 50的脱乙酰壳多糖部分的脱乙酰 壳多糖双氯芬酸钠溶液中游离的双氯芬酸钠百分比；附图5图解例示了与速释溶液相比持续释放溶液(脱乙酰壳多糖 分子量〈3000)的布洛芬钠血浆浓度时间曲线；附图6图解例示了与速释溶液相比持续释放溶液(其中脱乙酰壳 多糖具有<5000的分子量)的布洛芬钠血浆浓度时间曲线；且附图7图解例示了与速释溶液相比持续释放溶液(其中脱乙酰壳 多糖具有<10000的分子量)的布洛芬钠血浆浓度时间曲线。实施例脱乙酰壳多糖寡糖的分离方法为了制备本专利技术用于药物持续释放的液体组合物，脱乙酰壳多糖部分(或几个部分)必须由商购脱乙酰壳多糖混合物制备。A)将25 g脱乙酰壳多糖寡糖混合物溶于500 ml蒸馏水或0. 1 M HCl并且使用6. 0 M HCl调节至pH为1， 0。脱乙酰壳多糖寡糖混合物 可以为包含具有例如不超过2， 000，不超过3， 000，不超过5， 000，不 超过IO，OOO，不超过50，000， 10,000 - 100,000，不超过100，000或250， 000-400， 000分子量的脱乙酰壳多糖的混合物。然后使用0. 45 um 醋酸纤维素滤膜过滤每种脱乙酰壳多糖溶液。B) 对于上述制备的每种脱乙酰壳多糖溶液(各自含有具有不同分 子量的脱乙酰壳多糖)，如下在不同pH值下收集沉淀1. 使用1.0 M氢氧化钠(NaOH)将过滤溶液的pH调节至pH 3.0， 过滤并收集沉淀；2. 使用1.0 M氢氧化钠(NaOH)将步骤1中获得的过滤溶液的PH 调节至pH 4.0，过滤并收集沉淀；3. 使用1. 0 M NaOH将步骤2中获得的过滤溶液的pH调节至pH 5.0，过滤并收集沉淀；4. 使用1. 0 M NaOH将步骤3中获得的过滤溶液的pH调节至pH 5.5，过滤并收集沉淀；5. 使用1. 0 M NaOH将步骤4中获得的过滤溶液的pH调节至pH 6.0，过滤并收集沉淀；6. 使用1. G M NaOH将步骤5中获得的过滤溶液的pH调节至pH 6.5，过滤并收集沉淀；7. 使用1. 0 M NaOH将步骤6中获得的过滤溶液的pH调节至pH 7.0，过滤并收集沉淀；和8. 使用1. Q M NaOH将步骤7中获得的过滤溶液的pH调节至pH 7.5，过滤并收集沉淀。C) 通过将每种沉淀溶于0. 1 M HC1纯化上述沉淀。本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于药物持续释放的组合物，包含：ａ）溶于ｐＨ低于约４．０的溶剂中的脱乙酰壳多糖，其中脱乙酰壳多糖选自在约３．０－约７．５的ｐＨ范围内沉淀的脱乙酰壳多糖；和ｂ）至少一种可溶于上述脱乙酰壳多糖溶液的药物化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A柏德曼，MMA阿尔雷玛为，MAQ默罕默德，
申请(专利权)人：约旦制药公司，
类型：发明
国别省市：JO[]