一种用于骨愈合医疗的组合物药盒，其包括具有40-75％范围的脱乙酰程度的部分脱乙酰壳多糖(PDC)。作为含有固体部分和液体部分的药盒来提供组合物，固体部分和液体部分在分开的小瓶中提供，并且就在使用前混合。固体与液体部分的重量:重量比在1:1.2至1:6，并且优选1:1.5至1:4的范围中。固体部分包括PDC材料和磷酸钙，而液体部分包括水和酸。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术在骨折和骨缺陷的医疗领域内，其涉及部分脱乙酰壳多糖的化合物和组合物，及其医学用途。专利技术背景当疾病或创伤引起骨骼空洞时，或无论何时骨折的愈合受损时，通常的外科手术技术涉及从髂骨收集骨头并且将骨移植物转移至受伤部位。将这称为骨自体移植。自体移植用于填补骨空洞，提供了损伤有效愈合需要的骨传导和骨生成特性。通常认为这种技术是整形外科手术的金标准，但由于与骨收集相关的频繁发病，带来了严重的缺陷。因此，工业和学术界同样针对消除对骨自体移植的需求，需要具有骨传导和骨生成特性的骨移植替代物。这样的骨移植替代物通常称为合成骨移植替代物。迄今为止，没有出现单一的产品证明能给实质性地骨缺陷损伤侧提供了骨传导性以及骨生成特性。壳多糖是从甲壳动物壳获得的天然生物聚合物，但也可以获自其他无脊椎动物和真菌。通过壳多糖聚合物的N-乙酰葡糖胺残基的脱乙酰，通常通过用浓碱水解N-乙酰连接，获得壳聚糖。根据定义，壳聚糖通常描述为D-葡糖胺(D)和N-乙酰-D-葡糖胺(A)的共聚物，其不溶于pH高于6.2(游离胺基的等电点)的水中，但在低于约6.2的pH下溶解。通常，常规壳聚糖共聚物中约75-100％单体单元是D-葡糖胺，可以将其描述为75-100％脱乙酰壳聚糖，或具有75-100％的脱乙酰程度(DD)。因此，这样的材料中的0-25％单体是N-乙酰-D-葡糖胺基因(A)。当脱乙酰的程度低于约75％时，壳多糖聚合物呈现出不同的溶解特性，这样具有从约75％降至约40％DD的材料通常称为部分脱乙酰壳多糖，在本文中称为PDC。本专利技术的专利技术人之前已经描述了部分脱乙酰壳多糖聚合物和寡聚物的生物特性。WO 03/026677描述了PDC寡聚物用于治疗类风湿性病症的用途。WO 2006/134614讨论了部分脱乙酰壳多糖聚合物和寡聚物的生物特性，并且讨论了这样的寡聚物怎样作为壳多糖酶的阻断剂。Chae Cho等(J.Craniofacial Surgery Vol.16No 2，2005年3月)描述了使用含有壳聚糖-硫酸钙复合物的固体小球的实验及其对兔子中有缺陷的胫骨的骨生成的作用，使用具有90％DD的壳聚糖。Yamada等，(J.Biomed.Mat Research Vol.66A no.3，2003年9月1日，pp 500-506)研究和讨论了壳聚糖对生物矿化作用的效果，并且研究了补充至培养基中的壳聚糖对成骨细胞的作用。Klokkevold等(J Periodontol.1996年11月；67(11):1170-75)评价了壳聚糖对成骨祖细胞分化的作用。WO 2004/028578公开了用于刺激骨-形成和骨-固结的组合物，其包含骨形态形成蛋白(BMP)作为制剂中的活性成分，使用三聚磷酸盐和壳聚糖的溶液，其中两种溶液将在混合时立即固化，在临床中引起特定的操作问题。WO 01/41822描述了自胶凝矿物质-聚合物混合制剂，其包含(i)包含溶解的壳聚糖并且具有6.5至7.4pH的水基热胶凝液体成分，和(i i)包含钙的固体成分，所述液体和固体成分混合在一起形成非硬化热胶凝组合物，其在体温下形成凝胶。WO 2006/057011公开了以1:1比例共同沉淀的羟磷灰石和壳聚糖的固体植入物(壳聚糖具有87％的脱乙酰程度)，以及具有“油灰”-样稠度的组合物，含有总共5％壳聚糖、磷酸钙和聚二甲基硅氧烷，并且固液比为2:1。油灰-糊状物的凝固时间短于6分钟。测试了糊状物用于愈合大鼠中的诱导性骨损伤。本领域通常认为壳聚糖自身不是骨传导性的(参见，例如，Venkatesan和Kim，“Chi tosan Compos i tes for Bone Tissue Engineering-An Overview(用于骨组织工程化的壳聚糖组合物-综述”，Mar Drugs 2010；8(8)：2252-2266。为了有效且低成本的骨愈合治疗，仍然很重视可替换的且更有效的，临床应用实用的产品的进一步研发。专利技术概述本专利技术的专利技术人已经仔细地研究了部分脱乙酰壳多糖(PDC)聚合物和寡聚物的生物作用，并且研发了新的且有效的刺激新骨组织再生的组合物。本专利技术提供了可注射的原位自硬化生物活性接合剂材料。本发明的组合物可用作人工骨移植替代物。组合物具有几个实际益处，如：-天然和无毒成分，在混合过程中没有冒烟或臭味，-良好的生物相容性且避免了宿主组织对外来物体的反应，-在固化过程中产热低，-允许空洞的注射和填补，没有任何相关渗漏，-良好的可塑性和可注射性，这使得允许使用最小入侵的技术(注射)来应用，-粘结性和良好的润湿区域的特性，允许注入潮湿的环境中，而没有过度分解或丢失完整性，-合适的工作时间，允许合适的施用时间，在原位具有相对快速的固化，-原位固化时接近生理pH和盐度，-良好的散装容积，允许液体成分(如，血液或血液成分、骨髓或蛋白质分离物的溶液等)的混合。-防止受损的宿主骨组织中疤痕组织形成，并且促进空洞填补组合物的表面上和内部的新骨组织的再生。-具有有益的抗微生物特性，并且因此有助于最小化感染的风险。本专利技术的新组合物依赖于PDC的特性，这取决于脱乙酰的程度和分子量，并且使用具有40-75％范围脱乙酰程度的PDC。其他参数可以合适地优化，如本文中进一步描述的。本专利技术的组合物作为药盒来提供，其具有包含PDC的固体部分和液体部分，在使用前混合。混合的组合物含有在1:1.2至1:6范围中，并且更优选在1:1.5至1:4的范围中的低固液比。本专利技术进一步提供了用于愈合骨缺陷和病症(如，骨折)的方法。附图简述图1：用于测量粘结性/分层的设置的说明。(1)水位，(2)接合剂组合物，(3)网。图2：具有不同脱乙酰程度(DD)的组合物的注射强度/阻力的测量，参见实施例2。图3：本专利技术的接合剂组合物的抗压强度，使用不同的脱乙酰程度和不同含量的PDC。图4：用于微-CT分析的下颌骨体积的标准化(参见实施例3)。包围下颌骨的整个后部的较大圆柱体(LC)和包围植入的组合物的小圆柱体(SC)的方向。图5：在植入后7天沿着大鼠下颌骨的表面形成的总体积，与第0天的总体积进行比较(0d 70DD)。7-8个个体的平均和SEM(实施例3)。图6：手术后14天，通过植入了70％DD聚合复合物的大鼠的下颌骨的横截面本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于骨愈合医疗的组合物药盒，其包括a.固体部分，包括具有40‑75％脱乙酰程度的部分脱乙酰壳多糖(PDC)和磷酸钙；b.酸性液体部分，包括水和酸；在分开的小瓶中提供所述部分，在使用前混合，其中固体与液体部分的重量:重量比在1:1.2至1:6的范围中。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.23 IS 0500321.一种用于骨愈合医疗的组合物药盒，其包括
a.固体部分，包括具有40-75％脱乙酰程度的部分脱乙酰壳多糖
(PDC)和磷酸钙；
b.酸性液体部分，包括水和酸；
在分开的小瓶中提供所述部分，在使用前混合，其中固体与液体部
分的重量:重量比在1:1.2至1:6的范围中。
2.权利要求1的组合物药盒，其中PDC具有40-60％范围，并且优
选约50％的脱乙酰程度。
3.权利要求1的组合物药盒，其中所述固体部分包括3-30wt％，优
选5-15wt％的PDC。
4.权利要求1-3任一项的组合物药盒，其中所述液体部分包括一
种或多种选自磷酸、盐酸、抗坏血酸、乳酸、醋酸、甲酸、丙酸、苹果
酸、柠檬酸和谷氨酸的酸。
5.权利要求1-4任一项的组合物药盒，其中所述液体部分具有等
于至少5wt％磷酸的酸度。
6.权利要求1的组合物药盒，其中所述液体部分进一步包括氢氧
化钙。
7.权利要求1的组合物药盒，其中所述固体与液体部分的重量比
在约1:1.3至约1:4的范围中。
8.权利要求7的组合物药盒，其中所述固体与液体部分的重量比
在约1:1.5至约1:3的范围中。
9.上述任一项权利要求的组合物药盒，其包括含量为组合部分的
0.5-10wt％范围，优选约1-5wt％范围的PDC。
10.上述任一项权利要求的组合物药盒，其中所述PDC已经溶解和
沉淀。
11.上述任一项权利要求的组合物药盒，其中所述磷酸钙包括磷酸
四钙、α-磷酸三钙和可以形成羟磷灰石和/或透钙磷石的沉淀物的其他
磷酸钙中的一种或多种。
12.上述任一项权利要求的组合物药盒，...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼斯·吉斯拉森，乔恩·M·埃纳尔松，泉·皓·纳克，
申请(专利权)人：杰尼斯公共有限公司，
类型：发明
国别省市：冰岛;IS
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