自10-脱乙酰巴卡丁III以高收率制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体技术

本发明专利技术涉及从10-脱乙酰巴卡丁III制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体，更详细而言涉及以10-脱乙酰巴卡丁III作为出发物质而经新颖中间体制造卡巴他赛，可在对比以往的技术更短的时间内以高收率，高纯度更容易制造卡巴他赛而适合于产业性大量生产的方法及用于该方法的新颖中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】自10-脱乙酰巴卡丁III以高收率制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体
本专利技术涉及自10-脱乙酰巴卡丁III制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体，更详细而言涉及以10-脱乙酰巴卡丁III作为出发物质而经新颖中间体制造卡巴他赛，可对比以往的技术，在更短的时间、以高收率，高纯度更容易制造卡巴他赛而适合于产业性大量生产的方法及用于该方法的新颖中间体。
技术介绍
卡巴他赛具有下示化学式1的结构，作为示优秀的抗癌活性的物质而在药品等产业其需要增加。但是，尽管卡巴他赛的需要增加，但由于目前开发的卡巴他赛的制造方法非常低效率，低的生产性而有局限。[化学式1]国际公开专利WO96/30355号公开了从10-脱乙酰巴卡丁经6阶段制造卡巴他赛的工序，但在此工序的情况中有从出发物质至最终物质的合成所消耗的合成时间是约109小时左右而非常长，尤其是，第3阶段的甲硅烷基自由基的脱保护阶段的反应时间是48小时而过度地长的缺点。这样地长的反应时间由13号羟基的保护及脱保护所致。况且，虽然经这样长的时间期间合成过程，但从作为目的化合物的卡巴他赛的最终收获率仅停留于约4％等，有对于适用于将卡巴他赛以产业规模大量生产为的工序而言困难的缺点。另外，国际公开专利WO99/25704号公开了向10-脱乙酰巴卡丁的7-及10-两个位置的羟基经单一阶段的同时烷基化反应，从10-脱乙酰巴卡丁经总3个阶段而合成卡巴他赛的方法，此方法亦有卡巴他赛的最终合成收率仅停留于约8％的问题。总之，以往的合成方法低效率，且生产性低而对于以产业规模大量生产卡巴他赛而言不适宜。从而切实地要求更有效率、且收率显著改善的新的卡巴他赛制造方法的开发。
技术实现思路
【专利技术要解决的技术课题】本专利技术旨在解决上述的以往技术问题，提供以10-脱乙酰巴卡丁III作为出发物质而可在短时间内，以高收率，高纯度更容易制造卡巴他赛的方法及用于该方法的新颖中间体作为技术性课题。【解决课题的技术方案】为解决所述的技术性课题，本专利技术提供卡巴他赛(cabazitaxel)的制造方法，其包括：(1)使化学式2的10-脱乙酰巴卡丁III(10-deacetylbaccatinIII)与甲硅烷基化剂反应而得到7-位置的羟基被甲硅烷基化的自由基保护的化学式3的中间体的阶段；(2)将化学式3的中间体的10-位置的羟基甲基化而得到化学式4的中间体的阶段；(3)将化学式4的中间体的7-位置的羟基脱保护而得到化学式5的中间体的阶段；(4)将化学式5的中间体的7-位置的羟基甲基化而得到化学式6的中间体的阶段；(5)将化学式6的中间体的13-位置的羟基在化学式8的噁唑烷酸衍生物的存在下酯化而得到化学式7的中间体的阶段；及(6)将化学式7的中间体用酸处理而制造化学式1的卡巴他赛的阶段。[化学式2][化学式3][化学式4][化学式5][化学式6][化学式7][化学式8][化学式1]在所述化学式中，Ac表示乙酰基；Me表示甲基；Ph表示苯基；M表示甲硅烷基化的自由基。根据本专利技术的另一方面，提供下示化学式4的化合物：[化学式4]在所述化学式4中，Ac表示乙酰基；Me表示甲基；M表示甲硅烷基化的自由基。【专利技术效果】本专利技术的卡巴他赛制造方法以10-脱乙酰巴卡丁III作为出发物质而经由7-位置的羟基被甲硅烷基化的自由基选择性地保护的化学式3的中间体及接着经由烷基化10-位置的羟基而得到的化学式4的中间体而高效率缩短反应时间，通过各阶段不经另外的层析的纯化结晶化而可将各自的中间体以高收率收获，从而可在缩短全体工序时间的同时显著改善靶标物收率，非常经济、且适用于卡巴他赛的大量生产，从而非常适合。根据本专利技术，可以达20～40％的高收率更容易且高效率得到达70～90％的高纯度的卡巴他赛。【实施方式】以下更详细地说明本专利技术。概略性地表示根据本专利技术的卡巴他赛的制造方法利如下。在本专利技术的卡巴他赛制造方法的第(1)阶段使化学式2的10-脱乙酰巴卡丁III(10-deacetylbaccatinIII)与甲硅烷基化剂反应而得到7-位置的羟基被甲硅烷基化的自由基保护的化学式3的中间体。作为所述甲硅烷基化剂，优选而言可使用选自三烷基甲硅烷基化剂，二烷基芳基甲硅烷基化剂，烷基二芳基甲硅烷基化剂，三芳基甲硅烷基化剂及这些的组合，更优选而言可使用三乙基甲硅烷基化剂或三甲基甲硅烷基化剂，再更优选而言三乙基甲硅烷基化剂。其中烷基可为直链或支链的碳原子数1～4的烷基，芳基是碳原子数6～10的芳基，优选而言可为苯基。作为这样的甲硅烷基化剂，作为具体性的化合物的例，可举出选自具有烷基，芳基或两者全部的甲硅烷基卤化合物，例如氯三乙基硅烷(TESCl)，t-丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)，t-丁基氯二苯基硅烷(TBDPSCl)及这些的组合，但不限于此。作为本专利技术的优选的一具体例，使用氯三乙基硅烷(TESCl)。在第(1)阶段，相对于化学式2的10-脱乙酰巴卡丁III每1摩尔(mol)优选而言使用1～10摩尔，更优选而言使用1～4摩尔甲硅烷基化剂。10-脱乙酰巴卡丁III每1摩尔甲硅烷基化剂使用量不到1摩尔，则对羟基的甲硅烷基化剂的反应比率降低，从而甲硅烷基化反应效率可降低，超过10摩尔，则使用效果对比制造费用增加，从而可有工序的经济性降低的问题。在第(1)阶段，羟基的选择性甲硅烷基化反应优选而言可在-10～60℃，更优选而言在15～25℃的温度条件下施行。即，第(1)阶段可在常温施行，从而有工序上非常便利的优点。另外在第(1)阶段，反应时间优选是1～20小时，更优选是1～2小时。在第(1)阶段，羟基的选择性甲硅烷基化反应可在极性或非极性有机溶剂中，在碱的存在下施行。虽不限于此，作为所述极性有机溶剂，可使用碳原子数1～5的醇，乙腈，二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，丙酮，四氢呋喃(THF)，1,4-二噁烷等，作为所述非极性有机溶剂，可使用二乙基醚，甲苯，苯，己烷，二氯甲烷(DCM)，乙酸乙酯，氯仿等。优选而言可使用DCM。在第(1)阶段，反应浓度优选是0.1～3M，更优选而言可为0.5～2.5M，再更优选而言可为1.5～2M，最优选而言是1.7M。反应浓度不到0.1M，则有反应时间变长的缺点，超过3M，则反应液的流动性降低，反应不能均一地进行，从而不优选。虽不限于此，作为所述碱，可使用吡啶，嘧啶，三乙基胺，二乙基胺，异丙胺，N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，二异丙胺(diisopropylamine，DIPA)，二异丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine，DIPEA)等。优选而言可使用DMAP。在第(1)阶段，相对于10-脱乙酰巴卡丁III每1摩尔优选使用1～10摩尔碱，更优选而言使用2～7摩尔碱，再更优选而言使用3～6摩尔碱，最优选而言使用5摩尔碱。相对于10-脱乙酰巴卡丁III每1摩尔的碱的使用量不到1摩尔，则反应速度减慢而反应结束时杂质的量增加，或者有反应不结束的可能性，超过10摩尔，则有因过反应(over-reaction)而生成不期望的副产物的可能性，难除去反应结束后过量的碱，从而不优选。在第(1)阶段，反应结束后，化学式3的中间体可通过结晶化方法收获，此后可不经另外的纯化而用于随本文档来自技高网...

【技术保护点】
卡巴他赛的制造方法，其包括：(1)使化学式2的10‑脱乙酰巴卡丁III与甲硅烷基化剂反应而得到7‑位置的羟基被甲硅烷基化的自由基保护的化学式3的中间体的阶段；(2)将化学式3的中间体的10‑位置的羟基甲基化而得到化学式4的中间体的阶段；(3)将化学式4的中间体的7‑位置的羟基脱保护而得到化学式5的中间体的阶段；(4)将化学式5的中间体的7‑位置的羟基甲基化而得到化学式6的中间体的阶段；(5)将化学式6的中间体的13‑位置的羟基在化学式8的噁唑烷酸衍生物的存在下酯化而得到化学式7的中间体的阶段；及(6)将化学式7的中间体用酸处理而得到化学式1的卡巴他赛的阶段；在所述化学式中，Ac表示乙酰基；Me表示甲基；Ph表示苯基；M表示甲硅烷基化的自由基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.04 KR 10-2012-01394851.卡巴他赛的制造方法，其包括：(1)使化学式2的10-脱乙酰巴卡丁III与甲硅烷基化剂在极性或非极性有机溶剂中，在N,N-二甲基氨基吡啶的存在下反应而得到7-位置的羟基被甲硅烷基化的自由基保护的化学式3的中间体的阶段；(2)将化学式3的中间体的10-位置的羟基利用二甲基硫酸酯甲基化而得到化学式4的中间体的阶段；(3)将化学式4的中间体的7-位置的羟基利用盐酸脱保护而得到化学式5的中间体的阶段；(4)将化学式5的中间体的7-位置的羟基利用二甲基硫酸酯甲基化而得到化学式6的中间体的阶段；(5)将化学式6的中间体的13-位置的羟基在化学式8的噁唑烷酸衍生物的存在下酯化而得到化学式7的中间体的阶段；及(6)将化学式7的中间体用酸处理而得到化学式1的卡巴他赛的阶段；[化学式2][化学式3][化学式4][化学式5][化学式6][化学式7][化学式8][化学式1]在所述化学式中，Ac表示乙酰基；Me表示甲基；Ph表示苯基；M表示甲硅烷基化的自由基。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：李罗荣，金圣镐，金荣敏，赵镇淑，金文宿，
申请(专利权)人：株式会社三养生物制药，
类型：发明
国别省市：韩国;KR