组蛋白脱乙酰基酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及组蛋白脱乙酰基酶的抑制。本发明专利技术提供了用于抑制组蛋白脱乙酰基酶酶活性的化合物和方法。本发明专利技术还提供了治疗细胞增殖性疾病和症状的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及组蛋白脱乙酰基酶的抑制。更特别地，本专利技术涉及用于抑制组蛋白脱乙酰基酶酶活性的化合物和方法。
技术介绍
在真核细胞中，核DNA与组蛋白结合形成被称作染色质的紧密复合物。这些组蛋白构成真核物种中通常被高度保存的一类碱性蛋白质。被称作H2A、H2B、H3和H4的核心组蛋白结合形成蛋白质核。DNA盘绕在该蛋白质核周围，其中组蛋白的碱性氨基酸与DNA的带负电的磷酸根基团相互作用。大约146对DNA碱基对缠绕在组蛋白核周围以构成核小体粒子，即染色质的重复结构模体。 Csordas，Biochem.J.，28623-38(1990)描述了对组蛋白进行N-末端赖氨酸残基的α，ε-氨基的转译后乙酰化，这是被组蛋白乙酰基转移酶(HAT1)催化的反应。乙酰化中和了赖氨酸侧链的正电荷，并被认为影响了染色质结构。实际上，Taunton等，Science，272408-411(1996)描述了通过组蛋白高度乙酰化使转录因子更容易接近染色质模板。Taunton等人进一步提出，已经发现在基因组的转录不活跃区域中富集乙酰基化不足(underacetylated)的组蛋白。 组蛋白乙酰基化是一种可逆改性，被称作组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)的一类酶会催化去乙酰基化反应。Grozinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，964868-4873(1999)提出将HDACs分成两类，第一类以酵母Rpd3-类蛋白质为代表，第二类以酵母Hda1-类蛋白质为代表。Grozinger等人还指出人类HDAC1、HDAC2和HDAC3蛋白质属于第一类HDACs的成员，并公开了名为HDAC4、HDAC5和HDAC6的新型蛋白质，它们属于第二类HDACs的成员。Kao等，Genes & Dev.，1455-66(2000)公开了HDAC7，第二类HDACs的新成员。更最近，Hu等，J.Bio.Chem.27515254-13264(2000)和Van den Wyngaert，FEBS，47877-83(2000)公开了HDAC8，第一类HDACs的新成员。 Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，953003-3007(1998)公开了用曲古柳菌素A(TSA，从吸水链霉菌中分离出的天然产品)和用合成化合物辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制HDAC活性。Yoshida和Beppu，Exper.Ccell Res.，177122-131(1988)指出，TSA使大鼠成纤维细胞在细胞周期的G1和G2期停滞，从而牵涉细胞周期调节中的HDAC。实际上，Finnin等，Nature，401188-193(1999)指出TSA和SAHA抑制了细胞生长，诱发末端分化，并防止小鼠体内形成肿瘤。Suzuki等，美国专利第6,174,905号、EP 0847992、JP 258863/96、和日本申请第10138957号，公开了诱发细胞分化并抑制HDAC的苯甲酰胺衍生物。Delorme等，WO 01/38322和PCT/IB01/00683公开了起到HDAC抑制剂作用的其它化合物。 具有HDAC活性的基因序列编码蛋白的分子克隆，已经导致存在一组离散的HDAC酶同种型。一些同种型已经表现出具有特定作用，例如，已经表明，HDAC-6参与微管活性的调节。然而，其它各个HDAC酶的作用仍然不清楚。 这些发现表明，HDAC活性的抑制代表了一种干涉细胞周期调节的新途径，并且HDAC抑制剂在细胞增殖性疾病或症状的治疗中具有很大的治疗潜力。迄今为止，现有技术中只知道很少的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
技术实现思路
邻氨基苯甲酰胺是已知的HDAC抑制剂。在氨基的邻位和间位上的取代会损害抑制剂的效力；然而，可以在一定程度上容许一些小取代基，例如-CH3、-F、或-OCH3。我们现在已经发现，在氨基部分的对位上含有大得多但平的芳族和杂芳族取代基(例如苯基、呋喃基、噻吩基和类似基团)的邻氨基苯甲酰胺HDAC抑制剂，不仅是被容许的，还可以明显提高HDAC抑制活性。 因此，本专利技术提供了治疗细胞增殖性疾病的新型化合物和方法。本专利技术提供了组蛋白脱乙酰基酶酶活性的新型抑制剂。 在第一方面，本专利技术提供了可用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的化合物。 在第二方面，本专利技术提供了包含根据本专利技术的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。 在第三方面，本专利技术提供了一种在细胞中抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，包括将需要抑制组蛋白脱乙酰基酶的细胞与本专利技术的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂接触。 前述内容仅概括了本专利技术的某些方面，并且实际上不是限制性的。下面将更充分地描述这些方面和其它方面以及实施方式。所有出版物(专利或其它)均在此完整引用以供参考；在这些材料和本说明书之间存在任何冲突的情况下，应以本说明书为准。 附图说明 附图显示了根据本专利技术的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，在活体内对如下文的化验实施例2中所述的人类肿瘤异种移植物的抗肿瘤效果。 图1显示了在hct116人类结肠直肠癌细胞中使用化合物6的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。 图2显示了在A549人类肺癌中使用化合物29的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。 图3显示了在SW48人类结肠直肠癌中使用化合物29的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。 图4显示了在W48人类结肠直肠癌中使用化合物67的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。 图5显示了在A549人类肺癌中使用化合物258aa的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。 图6显示了在A549人类肺癌中使用化合物43的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。 图7显示了在A431外阴癌中使用化合物43的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。 图8显示了在A431外阴癌中使用化合物258aa的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。 图9显示了在hct116人类结肠直肠癌中使用化合物258aa的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。 图10显示了在colo205人类结肠直肠癌中使用化合物29的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤效果。 实施方式 本专利技术提供了抑制组蛋白脱乙酰基酶酶活性的化合物和方法。本专利技术还提供了治疗细胞增殖性疾病和症状的组合物和方法。本文引用的专利和科学文献确立了本领域技术人员可以获得的知识。本文引用的已经公开的专利、申请和参考文献均在相同程度上在此引入以供参考，就好像每一个文献均专门及个别地指出而经此引用以供参考。在不一致的情况下，以本公开为准。 为了本专利技术的目的，使用下列定义(除非明确地另行注明) 本文所用的术语“组蛋白脱乙酰基酶”和“HDAC”是指从组蛋白N-末端的赖氨酸残基的ω-氨基上去除乙酰基的一类酶中的任何一种。除非上下文中另行注明，术语“组蛋白”是指来自任何物类的任何组蛋白，包括H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。优选的组蛋白脱乙酰基酶包括I类和II类酶。优选地，组蛋白脱乙酰基酶是人类HDAC，包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、H本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其药学可接受的盐：　＊＊＊　（１）　其中　Ａｒ↑［２］是饱和或单－或聚－不饱和Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］－单－或稠合聚－环烃基，每个环任选含有一、二、三或四个成环杂原子，每个环任选被一个或 多个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、卤素、和氨基的基团取代，条件是一个成环Ｏ或Ｓ不与另一个成环Ｏ或Ｓ相邻；　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、芳基、和芳烷基；　 　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自氢、卤素、－ＮＨ↓［２］、硝基、羟基、芳基、杂环基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、杂芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－炔基、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基－芳氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基－芳基硫烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基－芳基亚硫酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基－芳基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基－芳基氨基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基－芳基胺、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－炔基－Ｃ（Ｏ）－胺、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烯基－Ｃ（Ｏ）－胺、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－炔基－Ｒ↑［９］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－链烯基－Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［９］为氢、羟基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基；　ｑ是０或１；　Ｒ↑［１］是单－、双－、或三环芳基或杂芳基，它们各自任选被取代；　Ｙ是任何由１至５０个原子组成的药学可接受的化学部分；且　条件是　 　当Ｒ↑［１］是Ｎ－咪唑基时，Ｒ↑［２］－Ｒ↑［４］是Ｈ、ｑ是０，Ａｒ↑［２］是吡啶，Ｙ不是Ｃｌ；以及　当Ｒ↑［１］是对氨基苯基时，Ｒ↑［２］－Ｒ↑［４］是Ｈ，ｑ是０，且Ａｒ↑［２］为苯基，Ｙ不是Ｈ。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：O莫拉代伊，I帕奎因，S莱特，S弗雷谢特，A法斯博格，JM贝斯特曼，P泰西尔，TC马拉伊斯，
申请(专利权)人：梅特希尔基因公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]