10-脱乙酰基-14β-羟基浆果赤霉素Ⅲ衍生物,其制备方法及含有它们的制剂技术

结构式１的化合物： ＊＊＊ （１） 其中： Ｘ 是＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｃ＝ＮＨ或＞Ｓ＝Ｏ基团； ＯＲ↓［１］ 可以是α或β取向的羟基，烷基甲硅烷氧基（优选三乙基甲硅烷氧基，Ｏ－ＴＥＳ），二氯甲氧羰基； Ｒ↓［２］ 是α或β取向的羟基，或Ｔｒｏｃ基，或者与碳原子相连形成酮基； Ｒ↓［３］ 是结构式２的异丝氨酸残基： ＊＊＊ （２） Ｒ↓［４］ 是１－５个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或芳基； Ｒ↓［５］ 是１－５个碳原子的烷基或链烯基，或芳基，或叔丁氧基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及含有它们的制剂的制作方法
本专利技术涉及结构式1的10-脱乙酰基-14β-羟基浆果赤霉素III 其中X是＞C＝S，＞C＝NH或＞S＝O基团；OR1可以是α或β取向的羟基，烷基甲硅烷氧基(优选三乙基甲硅烷氧基，O-TES)，二氯甲氧羰基；R2是α或β取向的羟基，或Troc基，或者与碳原子相连形成酮基；R3是结构式2的异丝氨酸残基 R4是1-5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或芳基；R5是1-5个碳原子的烷基或链烯基，或芳基，或叔丁氧基。已知的Paclitaxel(紫杉酚)是从紫杉属植物中提取的双萜，对不同类型的人类肿瘤有抗癌活性。它的临床应用还存在某些缺点，如心脏毒性和不良水溶性，这使得它的给药方式很复杂。另外，Paclitaxel会很快产生抗性。由于这些原因，这些年来针对合成与母体分子相比副作用低的新的Paclitaxel类似物进行了研究，并已取得一些进展。现在人们已发现，具有上述结构式1的化合物，除了具有显著的细胞毒性和抗肿瘤活性外，没有上面所提到的Paclitaxel的缺点。按照本专利技术，式1化合物是通过半合成得到的，从7-位和10-位羟基被保护的10-脱乙酰基-14β-羟基浆果赤霉素III开始，a)在吡啶中与硫光气反应，从而得到对应的1，14-硫代碳酸酯，(1，X＝＞C＝S)，或b)在叔碱存在下与亚硫酰氯反应(在这种情况下将得到1，14-亚硫酸酯)，(1，X＝＞S＝O)，或c)与溴化氰反应(在1，14位羟基转变为相应的醇锂之后)，为的是得到亚氨基碳酸酯(1，X＝＞C＝NH)。详细操作将在实施例中叙述，当然，本领域普通技术人员在进行操作时，在不背离本创造性专利技术保护范围的情况下，可对本专利技术进行多种熟知的变化。按照文献中记载的Paclitaxel及其类似物的半合成，用合适的式2的活性异丝氨酸链将所得到的硫代碳酸酯，亚硫酸酯和亚氨基碳酸酯的C13羟基酯化(参见，例如EP-A 400,971；Fr.Dem.86，10400；E.Didier等人，四面体通讯35，2349(1994)；E.Didier等人，四面体通讯35，3063(1994))。优选将异丝氨酸链用于与结构式3相应的噁唑啉二羧酸活化形式 其中R4和R5的定义如上。除了这种synton外，也可使用类似化合物，其中缩酮可用1，3-溴代丙酮，六氯丙酮，氯醛，或芳香醛代替，优选对-甲氧苯甲醛，或邻、对-二甲氧苯甲醛。噁唑烷羧酸与taxane syntons的酯化作用，以及随后保护基的消除可按照文献中记载的Paclitaxel及其类似物的合成方法来进行。从14β-羟基10-脱氢浆果赤霉素III开始，可类似地得到其中R2与C1形成酮基的式1化合物。在式1的化合物中，证明特别有活性的是13--14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯(5)，13--14β-羟基浆果赤霉素III1，14-硫代碳酸酯(6)，13--14β-羟基浆果赤霉素III1，1 4-亚氨基碳酸酯(8)，和13--14β-羟基浆果赤霉素III1，14-亚硫酸酯(9)的活性和耐药性优于现有技术中的化合物。通过实例，将化合物5，8和9与Paclitaxel的细胞毒性数据进行对比，结果见下表。表.化合物5，8和Paclitaxel对6种肿瘤细胞系的IC50 </tables> 标准条件基础培养基＝RPMI 1640+20mM HEPES+2mM L-谷氨酰胺。对于抗如亚德里亚霉素或顺式铂这样的其它抗肿瘤物质的细胞系来说，式1化合物与Paclitaxel相比显示出惊人的优势。Paclitaxel和这些产物之间的差别在体内模型，例如种植了人肿瘤的无胸腺裸鼠中甚至更明显。本专利技术的产物可以混合在通过非胃肠道和口服途径给药的合适的药物制剂中。静脉内给药时，主要使用Chremoform L和乙醇的混合物，吐温，或由天然或合成磷脂酰胆碱制备的脂质体制剂，或存在胆固醇的天然磷脂混合物，也使用粒径小于300nm的微粉化化合物的制剂。给人施用的化合物浓度范围是30-500mg/m2。下面的实施例将对本专利技术作进一步的阐述。实施例1-7，10-二Troc-14β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III1，14-亚氨基碳酸酯的制备在0℃，向205毫克7，10-二Troc-14β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III(按照US 5,254,591制备的)的5毫升四氢呋喃溶液中加入336μL1.6M丁基锂的正己烷溶液，然后再加入45.6毫克溴化氰。在0℃下搅拌10分钟后，反应混合物置于室温下搅拌20分钟，在这段时间内反应产物消失了；该反应混合物用二氯甲烷的碳酸氢钠饱和溶液进行处理。有机相用冷水洗涤，用Na2SO4干燥后浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用氯仿/丙酮3∶1混合物洗脱预期化合物，得到140毫克亚氨基碳酸酯。实施例2-7，10-二Troc-14β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III1，14-亚硫酸酯的制备向100毫克7，10-二Troc-14β-羟基脱乙酰基浆果赤霉素III的1.5毫升二氯甲烷溶液中加入63μL(46毫克)三乙胺，随后加入稀释于200μL二氯甲烷中的12μL(19.6毫克)SOCL2；该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用10倍体积二氯甲烷稀释，并用冰水振摇，充分洗涤到中性。有机相浓缩至干，残余物用硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯1∶1混合物洗脱该反应产物，得到74毫克环亚硫酸酯，它是硫原子非对映体的混合物。实施例3-7-O-Tes-14β-羟基浆果赤霉素III1，14-亚硫酸酯的制备向100毫克7-O-Tes-14β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III(U.S.5,264,591)的1.5毫升二氯甲烷溶液中加入63μL(46毫克)三乙胺，随后加入稀释于200μL二氯甲烷中的12μL(19.6毫克)SOCL2；该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用10倍体积二氯甲烷稀释，并用冰水振摇，充分洗涤到中性。有机相浓缩至干，残余物用硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇95∶5混合物洗脱该反应产物，得到81毫克7-O-Tes-14β-羟基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III环亚硫酸酯，它是硫原子非对映体的混合物。在0℃，剧烈搅拌条件下，将50毫克反应产物溶于1毫升无水吡啶，并加入30μL乙酰氯。在0℃放置5小时后，将该反应混合物倒入10毫升水中，并立即用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升。有机相用稀盐酸洗涤以除去吡啶，最后用氯化钠饱和溶液洗到中性；有机相干燥后浓缩至干，得到46毫克14β-羟基-浆果赤霉素III7-O-Tes-1，14-亚硫酸酯。实施例4-14β-羟基-10-脱乙酰基-浆果赤霉素III7-O-Tes-1，14-硫代碳酸酯的制备a)向2.8克14β-羟基-10-脱乙酰基-浆果赤霉素III的25毫升二氯甲烷的悬浮液中加入8.3毫升无水吡啶；所得溶液在-15℃下冷却，并在氮气氛下，边搅拌边在10分钟内滴加26.6毫升1.9M硫光气溶液。该反应混合物中形成沉淀，用TLC(己烷/乙酸乙酯7∶3)检查后，用碳酸氢钠溶液进行处理，以完全破坏光气。该混合物用水稀释后，用二氯甲烷萃取。黄色有机相用稀盐酸洗涤后，用水洗至中性。该有机相用Na2SO4干燥后浓缩至干，得到2.7克14β-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：E·伯姆巴狄利，
申请(专利权)人：因迪纳有限公司，
类型：发明
国别省市：