紫杉化合物类衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种通过脱乙酰基浆果赤霉素或这种化合物的１３位酯化衍生物在７位和１０位直接烷基化，制备紫杉化合物类二烷氧基化衍生物的新方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及紫杉化合物(taxoide)类二烷氧基化衍生物的新制备方法。关于紫杉化合物类二烷氧基化衍生物，应当理解是在浆果赤霉素核的7与10位带有烷氧基结构单元并且视具体情况而定在13位带有β-苯基异丝氨酸链的衍生物。关于紫杉化合物类二烷氧基化衍生物，更确切地应当理解是满足下述通式的衍生物 式中·R基代表含有1-6个碳原子的相同直链或支链烷基，·Z代表氢或下述化学式结构单元 ·式中R1代表1)含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、含有2-8个碳原子的直链或支链链烯基、含有2-8个碳原子的直链或支链链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、视具体情况而定被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基卤素原子与烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰基氨基、芳酰基氨基、烷氧基羰基-氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基与三氟甲基，或2)含有一个或多个相同或不同的选自氮、氧或硫原子的杂原子的5员芳族杂环，该杂环视具体情况而定被一个或多个选自如下的相同或不同的取代基取代卤素原子与烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基-氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基，3)其条件是，在苯基、α-或β-萘基和芳族杂环基的取代基中，烷基与其他基的烷基部分含有1-4个碳原子，链烯基与链炔基含有2-8个碳原子，芳基是苯基或α-或β-萘基，·R2代表1)视具体情况而定被一个或多个选自如下的相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或2)R′2-O-CO-基，式中R′2代表·含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基、含有3-8个碳原子的链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有7-10个碳原子的二环烷基，这些基视具体情况而定被一个或多个选自如下的取代基取代卤素原子和羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、其中每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基(视具体情况而定在-4位被含有1-4个碳原子的烷基，或被其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基取代)、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、苯基(视具体情况而定被一个或多个选自如下的原子或基取代卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基，·视具体情况而定被一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或α-或β-萘基卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或优选地选自呋喃基和噻吩基的5员芳族杂环基，·被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基视具体情况而定取代的含有4-6个碳原子的饱和杂环基。在本专利技术方法目的化学式(Ia)产物中，优选具有下述基的产物·Z代表氢或化学式(Ib)的基，其中·R1代表苯基，·R2代表叔丁氧基羰基或苯甲酰基。特别优选具有下述基的产物·R1代表苯基，·R2代表叔丁氧基羰基，·R代表甲基。由专利WO96/30355知道，采用两种方法制备本专利技术的衍生物。按照第一种多步骤方法，用下述化学式10-脱乙酰基-浆果赤霉素III作为原料 选择性地将该化合物在7位和10位保护成例如甲硅烷基化二醚形式，接着与下述通式产品作用R-X (III)式中R代表如上定义的基团，而X代表反应性酯的残基如硫酸酯或磺酸酯残基或卤素原子，得到在10位带有-OR结构单元和在7位和13位带有甲硅烷基的产物。然后，用氢原子置换甲硅烷基保护基团，得到在10位仍然带有-OR基团和在7位和13位带有OH基团的化合物。通过与化学式(III)衍生物反应，这种衍生物在7位选择性地被醚化，以得到式中Z等于氢的化学式(I)衍生物。最后步骤是，在例如根据专利EP-617018描述的方法在β-内酰胺存在下，或者例如根据前述专利WO96/30355描述的方法在噁唑烷存在下，采用本身已知的方法使式中Z代表氢的化学式(Ia)衍生物在13位酯化。根据在同一专利WO96/30355中描述的第二种方法，按照一种5步骤方法，用化学式(II)产品为原料可以得到通式(Ia)的产品。在第一个步骤中，将7位和10位保护起来，然后，在例如根据专利EP-617018描述的方法在β-内酰胺存在下，或者例如根据在前述专利WO96/30355中描述的方法在噁唑烷存在下，在13位进行酯化。在去除7位和10位保护基团之后，于是得到式中Z不同于氢，而R代表氢的化学式(Ia)酯。后续步骤是通过以下述化学式(IV)亚砜与乙酸酐为原料就地生成的反应物的作用(Pummerer类反应)同时使7位和10位进行反应，R-SO-R (IV)式中R具有与前面相同的意义，生成在7位和10位为烷基硫代烷氧基类的中间产物。能够得到所需化学式(Ia)化合物的最后步骤采用前面得到的中间化合物通过活化阮内镍的作用进行。一般地，以通式(IV)亚砜，优选地是二甲亚砜与乙酸酐为原料就地生成反应物的作用在乙酸或如卤代乙酸之类乙酸衍生物存在下，在温度0-50℃下进行。一般地，在温度-10-60℃下，在脂族醇或醚存在下进行活化阮内镍的作用。在现有技术中描述的所有方法始终不能只用一步直接得到10-脱乙酰基浆果赤霉素III的7位和10位二烷氧基化衍生物。本专利技术能够达到这个目的。本专利技术有可能仅用一步使10-脱乙酰基浆果赤霉素，或其具有下述化学式(V)在13位醚化的衍生物在7位与10位两个羟基选择性地同时直接进行烷基化 式中A代表氢或下述化学式(Ic)侧链 式中G代表羟基官能团的保护基团或下述化学式(Id)噁唑烷结构单元 式中R1和R2与前面所述的意义相同，R3和R4选自氢或选自烷基、芳基、卤素基团、烷氧基、芳烷基、烷氧基芳基、卤代烷基、卤代芳基，能够视具体情况而定构成4-7员环的取代基。优选使用10-脱乙酰基-浆果赤霉素，即化学式(II)产品作为原料，这样使该方法非常经济，另外，还省去了在现有技术方法中必需采用的中间保护步骤与去保护步骤。在化学式(Ic)的羟基官能团的保护基团G中，优选地一般选自在如下述著作中描述的所有保护基团Greene和Wuts《有机合成中的保护基团》，1991，John Wileys & Son和Mac Omie《有机化学中的保护基团》，1975，Plenum出版社，而这些保护基团在几乎不或完全不会使该分子残基降解的条件下进行去保护，例如像·醚，优选地如甲氧基甲基醚、1-乙氧基乙基醚、苄氧基甲基醚、p-甲氧基苄氧基甲基醚、视具体情况而定被一个或多个如甲氧基、氯代硝基之类基团取代的苄基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚、四氢-吡喃基醚、如三烷基甲硅烷基醚之类含甲硅烷基的醚，·碳酸酯，如碳酸三氯乙酯。更优选地，通式(Id)的R3和R4基选自在专利WO94/07878中描述的基团，更具体地，优选其中R3是氢，而R4是对-甲氧基苯基的衍生物。烷基化剂选自·烷基卤，优选地选自烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
１０－脱乙酰基浆果赤霉素或式（Ⅴ）所示在１３位酯化的该化合物的衍生物的７位与１０位两个羟基官能团经一步同时进行直接烷基化的方法：＊＊＊ （Ⅴ）式中Ａ代表氢或下式（Ⅰｃ）侧链：＊＊＊ （Ⅰｃ）式中：.Ｇ代表羟基官能团的保护 基团，.Ｒ↓［１］代表：１）含有１－８个碳原子的直链或支链烷基、含有２－８个碳原子的直链或支链链烯基、含有２－８个碳原子的直链或支链链炔基、含有３－６个碳原子的环烷基、视具体情况而定被一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或α－或β －萘基：卤素原子与烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰基氨基、芳酰基氨基、烷氧基羰基－氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基与三氟甲基，或２）含有一个或多个相同或不同的选自氮、氧或硫原子的杂原子的５员芳族杂环，该杂环视具体情况而定被一个或多个选自如下的相同或不同取代基取代：卤素原子与烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基－氨 基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基，３）其条件是，在苯基、α－或β－萘基和芳族杂环基的取代基中，烷基与其他基的烷基部分含有１－４个碳原子，链烯基与链炔基含有２－８个碳原子，芳基是苯基 或α－或β－萘基，.Ｒ↓［２］代表１）视具体情况而定被一个或多个选自如下的相同或不同原子或基取代的苯甲酰基：卤素原子和含有１－４个碳原子的烷基、含有１－４个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或２）Ｒ′↓［２］－Ｏ－ ＣＯ－基，式中Ｒ′↓［２］代表：.含有１－８个碳原子的烷基、含有２－８个碳原子的链烯基、含有３－８个碳原子的链炔基、含有３－６个碳原子的环烷基、含有４－６个碳原子的环烯基、含有７－１０个碳原子的二环烷基，这些基视具体情况而定被一个或多个 选自如下的取代基取代：卤素原子和羟基、含有１－４个碳原子的烷氧基、其中每个烷基部分含有１－４个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、１－哌嗪基（视具体情况而定在－４位被含有１－４个碳原子的烷基，或被其烷基部分含有１－４个碳原子的苯基烷基取代）、含有３－６个碳原子的环烷基、含有４－６个碳原子的环烯基、苯基（视具体情况而定被一个或多个选自如下的原子或基取代：卤素原子和含...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E迪迪尔，G奥当，D波兹，P莱昂，D里古特，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]