本发明专利技术提供了一种具有组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制活性的通式(I)的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及可用于使用所述化合物治疗疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及具有酶抑制活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及可用于治疗疾病的方法。
技术介绍
组蛋白是组成与DNA相关的染色质的蛋白质组分。组蛋白易受各种酶诸如例如组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylase) (HDAC)、组蛋白甲基转移酶(HMT)和组蛋白乙酰转移酶(HAT)的共价改性影响。核心组蛋白的共价改性影响蛋白质-蛋白质相互作用和用于DNA的蛋白质通道。HDAC催化组蛋白和其他蛋白质上的赖氨酸残基的去乙酰化。已知的是，低水平 的组蛋白-乙酰化与基因表达的抑制相关。因此，异常HDAC活性能够破坏细胞调节中的微妙平衡。HDAC属于四种结构和功能不同的遗传进化类1类(HDAC-1、-2、-3和-8)化合物与酵母RPD3紧密相关；IIa类(HDAC-4、-5、-7和-9)以及IIb类(HDAC-6和-10)与酵母HDAC-I共享领域；近来描述的IV类(包括HDAC-11)显示I类和II类HDAC两者的性能。所有上述HDAC都为锌依赖性蛋白酶。已经在与酵母转录抑制子Sir2的序列相似性的基础上识别了 III类HDAC，且所述III类HDAC需要用于其脱乙酰基酶功能的辅因子NAD+。参见，例如Marielle Paris等人，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂从基础应用到临床(Histone DeacetylaseInhibitors From Bench to Clinic),医药化学杂志(Jouenal ofMedicinalChemistky) 51 (11) :3330-3330 (2008)。已经报导了，HDAC活性在各种人类疾病状态中起到重要作用。因此，HDAC抑制剂能够对广范围的患者提供治疗受益。由于治疗重要性，所以迄今已经开发了各种类型的HDAC抑制剂。参见，例如Moradei等人，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂最新进展、趋势和展望(Histone DeacetylaseInhibitors Latest Developments, Trends, and Prospects),当今医药化学抗癌剂(CUKK. Med. Chem. Anti-CanceeAgents) 5 (5) :529-560 (2005)。WO 2009/002534提及了通过噻唑基氨基连接体连接至酰苯胺或异羟肟酸酯部分的咪唑并吡啶基化合物。所述化合物被描述为具有酶抑制活性如组蛋白脱乙酰基酶抑制活性。对于开发新的抑制剂以对和HDAC活性有关的多种疾病状态提供适当治疗存在连续的需求。
技术实现思路
在各种实施方式中，提供了具有HDAC抑制活性的化合物、包含所述化合物的组合物以及可用于治疗由异常细胞增殖或分化引起的疾病的方法。在一个实施方式中，提供了式(I)的化合物或其药用盐权利要求1.ー种化合物，选自式(I)的化合物及其药用盐2.根据权利要求I所述的化合物，其中，Cy1是具有3至7个环成员的C3_7亚环烷基或亚杂环烧基。3.根据权利要求I所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自由-H、烷基和羧基组成的组，其中各个R1和R2可选地被选自由下述组成的组中的ー个或多个A取代卤素、羟基、烷基、轻基烧基、芳基、环烧基、杂芳基、杂环烧基、芳烧基、环烧基烧基、杂环烧基烧基和杂芳基烧基。4.根据权利要求I所述的化合物，其中，R4选自由下述组成的组甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟こ基、N，N-ニ甲基氨基こ基、吡咯烷基こ基、苄基、吡啶基甲基、こ基吡啶基甲基、こ酰基哌嗪基こ基、甲基亚磺酰氨基こ基、甲氧基こ基、甲氧基羰基氨基こ基、吡嗪基氨基こ基、氯氟苄基、三氟甲基吡啶基甲基、咪唑基こ基、咪唑基甲基、甲基ニ氧代哌啶基甲基、ニ氧代吡咯烷基こ基、N，N-ニ甲基氨基甲酰基甲基、吗啉代羰基こ基、羟基甲基丙基、氟苯基和四氢吡喃基。5.根据权利要求I所述的化合物，其中，对R6和R7进行选择以在连接至-苯基-C (0) -NH-连接体的苯环上进行任何下列取代6.根据权利要求I所述的化合物，选自式(I-a)的化合物及其药用盐7.根据权利要求6所述的化合物，其中，可选地用ー个或多个A取代的R1和R2独立地选自由下述组成的组H、甲基、丁基、四氢呋喃基甲基、烷基氮杂环丁烷基、烷基哌啶基、烧基卩比略烧基、环戍基、氧代味卩坐烧基こ基、烧基氧代喊淀基、ニ氣苯こ基、ニ氣卩比淀基こ基、烧基苯基环丙基、轻基、ニ氣甲基戍块基、环丙基丙块基、轻基丁块基、甲基环丙氧基擬基、叔丁氧基擬基、ニ氣甲基丙氧基擬基、苯甲酸氧基擬基、批唳基甲氧基擬基、ニ氣甲基批唳基甲氧基擬基、环丙基批唳基甲氧基擬基、苯基こ氧基擬基、喧琳基甲氧基擬基、吗啉代こ氧基羰基、N，N- ニ甲基氨基甲酰基、吗啉基羰基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基、烟酰基、喹啉酰基、环丙酰基、丙酰基、异丁酰基、甲氧基丙酰基、ニ甲基氨基丙酰基、三氟こ基、三氟丙基、三氟甲基环丙基、甲基磺酰基、三氟こ基磺酰基、环丙基磺酰基、苯基磺酰基、吡啶基磺酰基、三氟甲基吡啶基磺酰基、喹啉基磺酰基、氨磺酰基、ニ甲基氨 磺酰基、吗啉基磺酰基、氨基噻ニ唑基こ基、四氢吡喃基こ基、苯硫基こ基8.根据权利要求6所述的化合物，其中，R1是-H;且R2是Rltl-O-C(0)-X3-，其中R2可选地用ー个或多个A取代。9.根据权利要求6所述的化合物，其中，R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟こ基、N，N-ニ甲基氨基こ基、吡咯烷-I-基こ基、苄基、吡啶-2-基甲基、(I-こ基吡啶-4-基)甲基、4-こ酰基哌嗪-I-基こ基、甲基亚磺酰氨基こ基、甲氧基こ基、甲氧基羰基氨基こ基、批嚷_2_基氛基こ基、2_氣_4_氣-节基、(5_ ( ニ氣甲基)卩比唳_2_基)甲基、(1H-咪唑-I-基)こ基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(I-甲基-2，6_ ニ氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-ニ氧代吡咯烷-I-基こ基、N，N-ニ甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4_氣苯基和四氧-2H-卩比喃-4-基。10.根据权利要求6所述的化合物，其中，R5选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基。11.根据权利要求6所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。12.根据权利要求6所述的化合物，所述化合物选自由下述组成的组13.根据权利要求I所述的化合物，选自式(I-b)的化合物及其药用盐14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自由下述组成的组H、甲基、叔丁基、(6，7-ニ氢-511-吡咯并 三唑-3-基)甲基、(2，3-ニ氢苯并 ニ 惡英-6-基)甲基、(2, 2-ニ氟苯并 间ニ氧杂环戍烯-5-基)甲基、四氢呋喃-2-基甲基、2-烷基异吲哚啉-5-基甲基、I-烷基氮杂环丁烷-3-基、I-烷基哌淀_3~基、I-烧基批略烧~2~基、环戍基、2-氧代味卩坐烧_1_基こ基、异色满_4-基、2, 2- _.甲基色满_4-基、I-烧基_2_氧代喊淀-3-基、2, 2, 2- ニ氣-I-苯こ基、2, 2, 2- ニ氣_1_ (批淀-2-基)こ基、I-烧基苯基环丙基、5, 5, 5-ニ氣-4-轻基-4-( ニ氣甲基)戍_2-块基、.3-环丙基丙-2-块基、4-轻基-4-甲基戍-2-块基、I-甲基环丙氧基擬基、叔丁氧基擬基、I，.1，I本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：钱德拉塞卡·文卡塔拉马尼，
申请(专利权)人：吉利德科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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