【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于有机合成领域。背景介绍爱维吴潘，化学名为2- ([ (2S) ~2~ ([ (3R, 4R) ~4~ (3-轻基苯基)-3,4- _■甲基喊唳-I-基]甲基)-3_苯基丙酰]氨基)乙酸，商品名为Entereg,该药由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)与阿道罗(Adolor)公司联合研究开发。爱维莫潘于2008年5月20日获得FDA批准上市，临床上用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易激综合症等。爱维莫潘是一种高选择性的外周U型阿片受体拮抗剂。在手术中，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗剂可以有效的缓解上述症状，目前研究得较多的阿片受体有il、K和S三种。爱维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对i!型受体具有高度的选择性。术后肠阻塞(Post-operative ileus,P0I)见于所有腹部手术之中，其发生机理较为复杂，目前尚不完全清除，主要表现为腹痛、恶心、呕吐、不能进食、腹部膨胀/胀气、排便延迟等。POI给患者术后恢复带来麻烦，并推延长患者住院时间，造成很大的经济负担，如何克服POI和尽快恢复患者胃肠道功能一直是手术后的难题。目前临床上尚无特殊的药物进行治疗，主要的方法是一些简单的支持治疗，效果很不理想。因此开发一种疗效明确、安全性好的药物对POI的治疗以及改善腹部手术患者的预后具有重要意义。爱维莫潘是目前该领域内唯一的一个具有良好临床、市场前景的药物，其独特的外周作用机理使得其具有很高的靶向特点...
【技术保护点】
一种爱维莫潘的制备方法，其特征是经历如下所示的反应过程：(1)将氢负离子还原剂加入到无水有机溶剂中，保持低温状态下往反应液中加入苄基丙二酸二乙酯的无水溶剂溶液，升温反应直至原料斑点消失，反应液调节PH至酸性，过滤，浓缩，重结晶得化合物VIII；(2)将化合物VIII和乙酸乙烯酯以及酶加入到有机溶剂中，升温反应直至原料斑点消失，过滤，浓缩得化合物VII；(3)将化合物VII加入到丙酮中，低于5℃下滴加琼斯试剂，完毕，相同温度下搅拌直至原料斑点消失，淬灭反应，萃取，浓缩得化合物VI；(4)将化合物VI加入到有机溶剂中，低温下加入无机碱的水溶液，完毕，室温反应直至原料斑点消失，反应液调节PH至酸性，萃取，浓缩，重结晶得化合物V；(5)将化合物V和甘氨酸酯加入到无水有机溶剂中，加入多肽缩合剂以及碱，室温搅拌直至原料斑点消失，反应淬灭，萃取，浓缩得化合物IV；其中，R为(C1？C6)烷基；(6)将化合物IV以及碱加入到有机溶剂中，低温下加入对硝基苯磺酰氯，完毕，室温搅拌直至原料斑点消失，淬灭反应，萃取，浓缩得化合物III；其中，R为(C1？C6)烷基；(7)将化合物III和(3R，4R)？3，4...
【技术特征摘要】
1 .一种爱维莫潘的制备方法，其特征是经历如下所示的反应过程 (1)将氢负离子还原剂加入到无水有机溶剂中，保持低温状态下往反应液中加入苄基丙二酸二乙酯的无水溶剂溶液，升温反应直至原料斑点消失，反应液调节PH至酸性，过滤，浓缩，重结晶得化合物VIII ;2.如权利要求I所述的一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于所述的步骤(I)中， 所述的氢负离子还原剂可以为四氢铝锂或者硼氢化钠或者硼氢化锂或者硼氢化钙；也可以为硼氢化钠与氯化锂或者三氯化铝或者碘或者氯化锌或者氯化钙或者氯化锆或者三氟化硼乙醚络合物中的一种的混合物； 所述的无水有机溶剂为乙醇或者甲醇或者四氢呋喃或者乙醚或者甲基叔丁基醚中的一种或者几种；且当氢负离子还原剂为四氢铝锂时，无水有机溶剂不含有乙醇或者甲醇；所述的苄基丙二酸二乙酯还原剂的摩尔比为1.0 2.0 1.0 5.0。3.如权利要求I所述的一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中， 所述的酶为脂肪酶或者脂酶中的一种或者几种； 所述的无水有机溶剂为乙酸乙酯或者乙酸乙烯酯或者四氢呋喃。4.如权利要求I所述的一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于所述的步骤(4)中， 所述的无机碱为氢氧化锂或者碳酸钾或者碳酸钠； 所述的有机溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者四氢呋喃； 所述的化合物VI :碱的摩尔比为I. 0 I. I I. 0 5. O。5.如权利要求I所述的一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于所述的步骤(5)中， 所述的甘氨酸酯为甘氨酸烷基酯或者甘氨酸烷基酯的盐酸盐； 所述的多肽缩合剂为N，N-二环己基...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑保富，高强，薛吉军，曾亮，杨成武，邓国昌，刘海旺，沈卫红，
申请(专利权)人：上海皓元生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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