稳定的含前列腺素组合物制造技术

一种包含前列腺素和一定量能有效提高前列腺素化学稳定性的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯的药物组合物，及其在治疗眼科疾病中的应用。还描述了采用聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯来提高含前列腺素组合物的化学稳定性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的含前列腺素组合物本专利技术涉及含前列腺素组合物。具体地涉及用于治疗眼科疾病的药物组合 物或药品中使用的稳定的含前列腺素组合物及其制备方法。常见的眼科疾病是眼内高压。该术语用于描述眼内压力高于正常范围时的 情况。升高的眼内压可以是因为例如(i)过量房水产生，或(ii)通常允许房水从眼 睛流出的通道被阻断的结果。通常在该疾病中，不存在可检测的视觉改变或眼 结构损伤。术语"眼内高压"也用于区别更严重的眼病-青光眼。长时间或严重的眼内高压有时可导致青光眼，导致眼神经损伤或视觉丧 失。事实上，青光眼是导致失明的主要原因之一。该疾病在40岁以上人群中 最普遍，尤其是具有青光眼家族史的患者，特别是严重近视或糖尿病患者。虽然眼内高压和青光眼不可治愈，但是可治疗该疾病以降低眼睛损伤的风 险。治疗方案通常采用处方滴眼剂和/或药物来降低眼内压。可获得许多可选的 处方滴眼剂，包含不同的活性成分，通过不同的机制降低眼内压力。例如，药 物可减少房水的产生，或者可增加房水从眼睛排出的速率。前列腺素类似物是滴眼剂常用的活性成分。它通过增加房水从眼睛前房流 出的速率起作用。然而，前列腺素在水中具有非常低的溶解性，且通常非常不 稳定。因此，为了制备市售滴眼剂，必须增溶和稳定化前列腺素类似物，使得 在药物储存期内活性成分的含量保持不变。水溶性差在市售药物中并非罕见。事实上，增加溶解性差的药物化合物的生物利用度是药物工业领域最大的挑战之一。已使用环糊精作为前列腺素(EP 435 682 A2)和许多其它药物(综述参见Loftsson T. & Brewster M.E. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization, J. Pharm. Sci， 1996， 85(10),1017-25)的增溶剂和稳定剂。并且， 已开发了许多表面活性剂、共溶剂和增溶剂来增加药物的水溶性(参见Samuel H. Yalkowski， Solubility and Solubilization in Aqueous Media, Am. Chem. Soc. 1999)。然而，这些方法并非都是成功的，关键取决于所选特定药物和溶剂系统。例如，表面活性剂可以是阳离子、阴离子、两性离子或非离子性表面活性 剂，某些表面活性剂可能是无效的，而另一些实际上促进了特定药物的化学分 解。非离子表面活性剂如聚乙氧基化蓖麻油已广泛用作抗生素环孢菌素A的增溶齐U(RanY.等，Solubilization of Cyclosporin A. AAPS PharmSciTech,， 2001， 2(1)，第2篇)，以及用作维生素制剂的稳定剂(US 4 075 333)。聚乙氧基化蓖麻油也可用于制备眼科制剂中使用的稳定溶液，该制剂包括 例如用邻-(2,6-二氯苯基)-氨基-苯乙酸来控制眼睛炎症(U.S. 4 960 799)，用维 生素A来治疗干眼综合征(U.S. 5 185 372)，和用前列腺素组合物来治疗眼内高 压和青光眼(U.S. 5 631 287)。在U.S. 5 631 287和U.S. 5 849 792中比较了前列腺素的溶液稳定性。在 这些研究中，表明使用聚乙氧基化蓖麻油可提高前列腺素在眼科制剂中的稳定 性。通过比较，表明可选的非离子性表面活性剂聚山梨酯80不适用于储存稳 定的溶液。尤其优选的聚乙氧基化蓖麻油是Cremophor EL和Alkamuls EL-620,它们比聚山梨酯80要优异得多。但是，某些患者不耐受聚乙氧基化 蓖麻油，因此，必须开发其它稳定和增溶剂。然而，意外地发现，使用小心选择的比例，聚山梨酯可有效稳定前列腺素 溶液，与使用聚乙氧基化蓖麻油相比，提供最终制剂提高的稳定性水平且不含 杂质(例如分解产物)。因此，本专利技术组合物提供了使用含聚乙氧基蓖麻油制剂 的一种重要的替代方式，例如用于眼科药物，尤其适用于对目前使用的处方药 物敏感的患者。根据本专利技术，提供了包含以下组分的药物组合物通式(I)的前列腺素或其 药学上可接受的盐或酯； 一定量的能有效提高前列腺素或其药学上可接受的盐 或酯的化学稳定性的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯；和药学上可接受的载 体 其中，R!选自H、 C广C6烷基、CVdo芳基、C3-Cs环垸基、-0R8、 -C(0)R8、 -C(0)2R8、 -N(R8)2、 -C(0)N(R8)2和阳离子盐部分；R2和R3可相同或不同，各自独立地选自H和d-C6烷基；或 R2和R3可一起表示0;X选自O、 S和CH2;=表示01链(上)的单键、或顺式或反式双键；和"链(下)的单键或反 式双键的任意组合；R4和R5可相同或不同，各自独立地选自H、 CrC6垸基、C5-C1Q芳基、C3-C8环烷基和-C(O)Rs;Y是O;或是任意构型的H和OR6，其中，R6选自H、 CVC6垸基和-C(0)R8; Z选自O和CH2;R 选自H、 Cl和CF3;和 Rs选自H和Q-C6垸基。优选的组合物包含前列腺素的浓度为0.0001%-0.1% w/v，较优选浓度为 0.0005%-0.025% w/v，更优选浓度为0,001%-0.005%，最优选前列腺素的浓度 为0.004% w/v。聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯优选存在的浓度为0.1%-3.0% w/v;较优 选浓度为0.2%-1.0% w/v;更优选浓度为0.3%-0.7% w/v;最优选浓度约0.5% w/v。在优选的本专利技术组合物中，聚乙氧基化山梨糖醇的链垸酸酯的链烷酸选 自单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、单油酸酯和单异硬脂酸酯。最优 选的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯是聚山梨酯80，其中，聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯是单油酸酯。本专利技术组合物优选是通式(I)化合物的组合物，其中Ri是-OR8或-N(Rs)2;R2和R3—起代表0。更优选地，R,是-OCH(CH3)2或-NHC2H5; 112和113—起代表O; X是CH2; R4和Rs各自是H; Y是OR6，其中Rs是H; Z是0或CH2;R7是H或CF3。更加优选的前列腺素包括曲伏前列素;拉坦前列素; 和比马前列素;最优选地，前列腺素是通式(II)的曲伏前列素-3-羟基-4--l-丁烯基]环戊基]-5-庚烯酸酯]。因此，优选的本专利技术组合物包含0.002-0.008% w/v曲伏前列素;0.4-0.6% w/v聚山梨酯80; 0.010-0.020% w/v苯扎氯铵;0.05-0.2% w/vEDTA; 0.1-0.4% w/v硼酸;0.08-0.2% w/v氨丁三醇;和2.0-8.0% w/v甘露醇。优选配制本专利技术组合物以适于局部应用，例如眼用溶液的形式。该组合物 优选适用于治疗眼科疾病，例如青光眼和/或眼内高压。因此，也涵盖了本专利技术组合物在制造用于治疗哺乳动物眼科疾病的药物中 的应用。最优选地，眼科疾病是青光眼和/或眼内高压，哺乳动物是人。根据本专利技术，还提供了提高包含前列腺素或其药学上可接受的盐或酯的组合物的化学稳定性的方法，该方法包括将有效量的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷 酸酯加入到组合物中。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含通式（Ⅰ）的前列腺素或其药学上可接受的盐或酯；有效提高所述前列腺素或其药学上可接受的盐或酯的化学稳定性的量的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯；和药学上可接受的载体：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，Ｒ↓［１］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、－ＯＲ↓［８］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［８］、－Ｃ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［８］、－Ｎ（Ｒ↓［８］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［８］）↓［２］和阳离子盐部分；　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可相同或不同，各自独立地选自Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可一起表示Ｏ；　　　　Ｘ选自Ｏ、Ｓ和ＣＨ↓［２］；　　　　＊表示α链（上）的单键、或者顺式或反式双键；和ω链（下）的单键或反式双键的任意组合；　　　　Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可相同或不同，各自独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［８］；　　　　Ｙ是Ｏ；或是任意构型的Ｈ和ＯＲ↓［６］，其中，　　　　Ｒ↓［６］选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［８］；　　　　Ｚ选自Ｏ和ＣＨ↓［２］；　　　　Ｒ↓［７］选自Ｈ、Ｃｌ和ＣＦ↓［３］；和　　　　Ｒ↓［８］选自Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V迪休克，M哈根，H海蒂，KK杰特，GC维索，IGC麦克阿弗，P塔什科，
申请(专利权)人：呼吸有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]