喷雾器制剂制造技术

一种喷雾器制剂，它包含在约２．０毫升或更少盐水中的左沙丁胺醇和异丙托铵，可用于治疗ＣＯＰＤ和哮喘及其它气道疾病和病症而患者顺应性增加。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喷雾器制剂的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及一种喷雾器制剂，具体涉及喷雾器制剂和采用该制剂治疗诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘等疾病的方法。喷雾器提供了患者气道给药的方法，同时患者以大概正常的速率呼吸。它尤其适用于以下患者无论是年龄或损伤或其它导致的不能以高得多的、通过计量吸入器(metered dose inhaler)或干粉吸入器给药所需的速率吸入的患者，和无论出于什么原因而不能协调计量吸入器的激活与呼吸吸入的患者。喷雾器装置产生包含药物颗粒的蒸气，患者通过附连于喷雾器的喷嘴或口罩吸入蒸气。典型地，使用喷雾器递送药物来治疗气道病症，例如哮喘和COPD。根据美国疾病和预防控制中心，目前COPD是美国第四大死亡原因(在心脏病、癌症和中风之后)，每年导致超过100,000的美国人死亡。估计16,000,000的美国人诊断患有一定形式的COPD，另外高达16,000,000的人患有该病症但尚未诊断出。因此，认为COPD是美国及世界其它地区主要且越来越重大的健康威胁。已知用于治疗COPD的制剂包含在含有3.0毫升溶液的安瓿中的沙丁胺醇(也称为舒喘灵)和异丙托铵，参见WO 03/037159及对等的美国专利6632842。使用中，安瓿内容物涌入喷雾器腔室，然后患者呼吸产生的蒸气直到安瓿内容物用尽。治疗通常需要以有规律的间隔每天进行高达4次。通常，低患者顺应性是喷雾药物的一个已知问题，因为给药所需喷雾时间较长，对于常用剂量典型地需要数十秒，可能是半小时。儿童和成人在此期间变得厌烦。过早停止喷雾的患者没有摄取全剂量。这可导致患者顺应性进一步降低，因为剂量不足将不能提供足够的治疗，从而阻碍了进一步应用。本专利技术的目的是提供克服或至少缓解一个或多个上述问题的制剂及其应用。专利技术概述本专利技术提供了新型喷雾器制剂，适用于治疗COPD、哮喘和其它与气道可逆阻塞有关的病症。可以许多已知的喷雾器设备使用该制剂，而使成分浪费降低和/或患者顺应性增加。本专利技术提供了治疗COPD、哮喘和其它与气道可逆阻塞有关的病症的方法，该方法包括通过喷雾器给予包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和抗胆碱能药的制剂。更具体地说，本专利技术提供了治疗COPD、哮喘和其它与气道可逆阻塞有关的病症的方法，该方法包括提供喷雾器和包含不大于2.2毫升制剂的安瓿，所述制剂含有在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇(levalbuterol)和抗胆碱能药如异丙托铵(ipratropoium)；和采用喷雾器给予所述制剂。本专利技术经填充的安瓿包含左沙丁胺醇和抗胆碱能药如异丙托铵的制剂，更具体的，一种安瓿包含喷雾器制剂，其中，所述制剂含有总体积0.3-5毫升中的1.0-1.5毫克的左沙丁胺醇和0.40-0.70毫克的异丙托铵。本专利技术还提供了在喷雾器制剂的使用中提高患者顺应性的方法，该方法包括提供喷雾器和含有所述制剂的安瓿，其中，所述制剂包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和抗胆碱能药，并且，所述安瓿包含不大于2.2毫升、不小于0.3毫升的所述制剂；和采用喷雾器给予所述制剂。本专利技术试剂盒包含本专利技术制剂与如何使用的说明书。优选实施方式的详细描述本专利技术能够使用喷雾器制剂而没有该本领域中通常相关的体积下限。β激动剂与抗胆碱能药一起配制和给予，抗胆碱能药合适地选自异丙托铵、tiaproprium、色甘酸钠和其它抗胆碱能药。本文中的这些活性剂也指其药学上可接受的衍生物，例如但不限于盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、碱、溶剂合物、水合物、或其前药。异丙托铵是一种抗胆碱能药，具有支气管扩张作用，因而有助于递送左沙丁胺醇并与左沙丁胺醇的支气管扩张作用协同起效。因此，异丙托铵包括但不限于在COPD患者中具有抗胆碱能作用的任何形式的异丙托铵，包括但不限于异丙托铵的所有自动形式、对映体形式、立体异构体、酐、酸加成盐、碱盐、溶剂合物、类似物和衍生物。存在一些异丙托铵可接受的盐，对于本专利技术，这些盐包括但不限于卤盐如溴盐、氯盐和碘盐，例如参见美国专利3,505,337，其内容通过引用包括在此。 利用本
技术实现思路
治疗COPD或哮喘的方法包括通过喷雾器给予人体患者包含在药学上可接受的载体中的有效量的左沙丁胺醇和异丙托铵的制剂，预期采用该安瓿制剂来实现改善的药物接受性和更好的患者顺应性。另一个预期的优点是，可增加活性成分的浓度，使得本专利技术安瓿包含的体积降低同时保持待给予药物基本上相同的单位剂量。在本专利技术的一个实施方式中，总的安瓿浓度(即，包括活性和非活性成分)与前述制剂基本上相同，但安瓿体积约为一半。体积降低，则喷雾时间降低。这将进一步改善患者顺应性，因为患者在使用喷雾器期间变得厌烦和分心的时间减少。在本专利技术优选的实施方式中，安瓿体积降低，使得喷雾时间减少，安瓿浓度也降低。本文所述组合物可用于在人体患者中治疗、预防、或缓解一种或多种支气管狭窄疾病或病症的症状。在一个实施方式中，该方法包括喷雾器给予对象有效量的包含左沙丁胺醇和抗胆碱能药的组合物，从而治疗或预防所述疾病或病症。本专利技术具体涉及用于治疗COPD和哮喘的制剂，包括但不限于慢性支气管炎、肺气肿、及伴有肺动脉高压的相关肺源性心脏病(肺和呼吸系统疾病继发的心脏疾病)、右心室肥大和右心衰竭、以及支气管哮喘、过敏性哮喘和内源性哮喘，例如晚期哮喘和气道高反应性。将本专利技术制剂设计成经喷雾器给药。喷雾溶液分散在空气中形成气溶胶，喷雾器产生适合吸入肺部的非常细小的液滴。喷雾器典型地利用压缩空气、超声波或振动筛来产生雾滴，也可配有挡板通过嵌塞除去较大的雾滴。许多喷雾器可用于该目的，例如超声喷雾器、喷射喷雾器和呼吸致动的喷雾器。使用中，通常将喷嘴或口罩附连于患者以助于递送喷雾溶液。在本专利技术优选的实施方式中，采用高效喷雾器递送制剂和治疗患者，尤其是可将至少15％，优选至少25％，更优选至少35％的药物物质递送至患者肺部的喷雾器。在本专利技术一个具体的实施方式中，采用高效喷射喷雾器、高效超声喷雾器或高效振动筛喷雾器来递送制剂，这些装置的使用使得能够和/或提高了本专利技术体积减小制剂的应用。尤其优选喷射喷雾器，一个例子是PARI LC Plus(注册商标，Pari GmbH，Germany)喷雾器。本专利技术尤其适用于COPD。具体地说，本专利技术治疗COPD的方法包括(1)提供a)喷雾器，和b)包含不大于2.2毫升制剂的安瓿，所述制剂含有在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和异丙托铵，和(2)利用喷雾器给予该制剂。优选地，本专利技术提供和使用包含不小于0.5毫升制剂、更优选约1.0-2毫升所述制剂、最优选约1.5-2毫升所述制剂的安瓿。该降低的体积可使治疗次数显著减少，显示所述预期的优点。本专利技术制剂和组合物通常包含药学上可接受的载体。载体优选是液体载体。而且，载体优选包含水并且可包含其它组分。本专利技术经填充的安瓿含有左沙丁胺醇和异丙托铵的制剂。通常在药学上可接受的载体中并缓冲到人体使用的pH约3.5-5.5。将示例性的制剂缓冲到约pH4。实施例中采用盐酸盐形式的左沙丁胺醇，虽然其它盐也是适用的，异丙托铵通常以氢溴酸盐的形式使用，同样，虽然其它盐也是适用的。常规使用盐酸来调节pH。制剂不含防腐剂，这是有益的，因为一些防腐剂与支气管狭窄作用有关，该作用与制剂所需作用相反。使用水来提供载体，由于其纯度优选使本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在需要治疗的患者中治疗慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）的方法，所述方法包括：　　　　（１）提供：　　　　ａ）喷雾器，和　　　　ｂ）包含不大于２．２毫升制剂的安瓿，所述制剂包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和异丙托铵，　　　　和　　　　（２）使用喷雾器将所述制剂给予所述患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-1-31 0501956.71.一种在需要治疗的患者中治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括(1)提供a)喷雾器，和b)包含不大于2.2毫升制剂的安瓿，所述制剂包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和异丙托铵，和(2)使用喷雾器将所述制剂给予所述患者。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含不小于0.5毫升的所述制剂。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含约1.0-2毫升的所述制剂。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含约1.5-2毫升的所述制剂。5.一种在需要治疗的患者中治疗COPD或哮喘的方法，所述方法包括经喷雾器给予所述患者包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和异丙托铵的制剂。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述患者患有哮喘。7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述患者患有COPD。8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述制剂包含约1.25毫克左沙丁胺醇。9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述制剂包含约0.5毫克异丙托铵。10.一种填充的安瓿，所述安瓿包含含有左沙丁胺醇、异丙托铵和药学上可接受的载体的制剂。11.如权利要求10所述的填充的安瓿，所述安瓿包含2.2毫升或更少的所述制剂。12.如权利要求10所述的填充的安瓿，所述安瓿包含2.0毫升或更少的所述制剂。13.如权利要求10所述的填充的安瓿，所述制剂包含约1.0-2毫升的所述制剂。14.一种通过减少制剂体积来增加喷雾器制剂使用中的患者顺应性的方法，所述方法包括(1)提供a)喷雾器，和b)包含所述制剂的安瓿，其中，所述制剂包含在药学上可接受的载体中的左沙丁胺醇和抗胆碱能药，所述安瓿包含不大于2.2毫升且不小于0.3毫升的所述制剂，和(2)使用喷雾器将所述制剂给予患者。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述安瓿包含不大于2毫升且不小于0.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：IGC麦克阿弗，PE塔什科，
申请(专利权)人：呼吸有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]