含有前列腺素类药物的缓释制剂制造技术

本发明专利技术公开了前列腺素类药物的缓释制剂，将对湿热不稳定的药用组分利用冻干技术将其制备称成冻干组合物，再加入一定的缓释材料及其他药学辅料，以干法制粒工艺制备缓释制剂，此工艺操作简便，不仅有效提高了药物的稳定性，克服了药物含量不均匀的缺陷，同时还能够显著降低制剂生产过程中对环境的要求，从而也有效的降低了制剂的生产成本。

Sustained release formulations containing prostaglandins

The present invention discloses sustained-release prostaglandin drugs, pharmaceutical group is unstable to heat by using freeze drying technology to prepare freeze-dried composition into said, adding a certain sustained-release material and other pharmaceutical excipients to prepare sustained-release preparation, dry granulation process, this process is easy to operate, not only effectively improve the stability of the drug, overcome the defects of drug content uniformity, but also can significantly reduce the environmental requirements of the production process, thus effectively reduces the cost of production preparation.

【技术实现步骤摘要】
含有前列腺素类药物的缓释制剂
本专利技术属于药物制剂领域，尤其涉及将冻干技术运用于制备前列腺素类药物的缓释制剂的工艺中，使得对于湿热不稳定的化合物，不仅能够稳定保存，同时还能实现长久释放的效果。
技术介绍
前列腺素是一类具有广泛生理活性的内源性化合物，目前发现的天然前列腺素有20多种，而合成的前列腺素类化合物大约有2000种，临床是上可用作消化系统、心血管系统、生殖系统疾病用药及治疗青光眼。该类化合物体内的受体类型多，可以偶联G蛋白介导多种生理病理过程，例如哮喘、疼痛和炎症等。但是由于前列腺素药物大多对湿热不稳定，其自身理化稳定性差，导致在制剂工艺的制备过程中极易被破坏，难于制备成临床上可以应用的剂型，限制了其应用。例如利马前列素为前列腺素E1的衍生物，可扩张末梢血管，从而达到增加血流量以及抑制血小板凝集的目的。临床上改善各种缺血症状如溃疡、血管栓塞引起的疼痛和寒冷,改善小腿疼痛和麻木,治疗腰椎管狭窄综合症。以现有技术所制备的前列腺素药物中大多为普通制剂，需要患者多次用药，限制了其临床应用，因此，目前临床上急需一种稳定、可持续用药的新剂型。专利CN98800267报道了前列腺素Ⅰ衍生物缓释制剂，以羟丙基纤维素、聚环氧乙烷或二者混合物为水凝胶基质控制药物的释放，但是该专利技术忽略了药物本身的性质—对湿热不稳定，在采用直接压片时，原料药极易吸潮，导致药物活性降低，同时该类药物用量极少，在制备过程中易发生含量不均，从而会导致药效大大降低。专利CN200480007878.2揭露了用于靶向药物送递和持续药物释放的静脉纳米颗粒，将药物包封于乳酸-乙醇酸共聚物或聚乳酸纳米颗粒中，从而实现其缓慢释放，虽然该报道表示前列腺素类药物采用此方法也可以达到缓释的效果，但在其实施例中仅针对类固醇类药物进行了研究，对前列腺素类药物未进行研究。专利CN200980120252.5报道了以微颗粒作为载药系统，加入共聚物控制药物的释放，尤其是针对抗炎类药物进行了实验研究与对比，对于前列腺素类药物是否适合此方法未做充分研究。鉴于此，本专利技术研究人员为了能够使湿热不稳定的药用成分形成稳定的制剂产品，同时降低患者的用药频率，提高药物的临床应用，开发出了一种将冻干技术运用到缓释制剂的制备工艺，制备出具有高稳定性的前列腺素类药物缓释制剂。
技术实现思路
本专利技术研究人员发现，将对湿热不稳定的药用组分利用冻干技术将其制备称成冻干组合物，再加入一定的缓释材料及其他药学辅料，以干法制粒工艺制备缓释制剂，此工艺操作简便，不仅有效提高了药物的稳定性，克服了药物含量不均匀的缺陷，同时还能够显著降低制剂生产过程中对环境的要求，从而也有效的降低了制剂的生产成本。本专利技术涉及一种含有冻干组合物的缓释制剂，该制剂含有冻干组合物、缓释剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中冻干组合物含量为10%~50%，缓释剂的含量为5%~35%。上述缓释制剂中冻干组合物含有药物活性成分、冻干支撑剂、pH调节剂。上述缓释制剂中冻干组合物的药用成分为前列腺素类药物，其中前列腺素类药物可选自利马前列素、利马前列素环糊精包合物、前列地尔、曲伏前列素、贝前列素、伊洛前列素中的任意一种，其中，利马前列素的环糊精包合物中的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羧甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精和叔丁基醚-β-环糊精中的一种或多。上述缓释制剂中冻干组合物中的冻干支撑剂可选自自乳糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、右旋糖酐和蔗糖中一种或多种组合而成。上述所述的缓释剂中的缓释剂可选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、甘露聚糖、半乳糖、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸钠、琼脂、果胶、黄原胶、聚酸乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、卡波姆中的一种或几种。上述缓释制剂中冻干组合物中的pH调节剂可选自自枸橼酸、枸橼酸钠、氢氧化钠、氨水溶液、磷酸三钙、磷酸氢二钠或磷酸钾、二乙醇胺、苹果酸、盐酸、磷酸二氢钠、单乙醇胺、谷氨酸一钠、磷酸、乙酸钠、硼酸钠、乳酸钠、三乙醇胺中一种或多种。上述缓释制剂中所述的药学上可接受的赋形剂可选自稳定剂、填充剂、润滑剂中的一种或几种，其中稳定剂可选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸、氨基酸、醋酸中的一种或几种，其中优选氨基酸，氨基酸可以选自谷氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸中的一种或几种，氨基酸也可以选自谷氨酸或天冬氨酸；填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、氯化钠、预交化淀粉、果糖、淀粉、半乳糖中的一种或几种；润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸中的一种或几种。上述缓释制剂的剂型可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂。上述缓释制剂的制备方法如下：（1）制备冻干组合物：将冻干支撑剂溶解在纯化水中，将溶液调至预定的pH值，加入药物活性成分，搅拌溶解，冷冻干燥后得冻干组合物；（2）将处方量的冻干组合物、缓释剂、稳定剂、填充剂混合均匀；（3）制粒：将上述混合物置于制剂机中制粒；（4）将制备的颗粒装胶囊，制备胶囊剂；或将制得的颗粒与处方量的润滑剂缓和均匀，压片得片剂；上述缓释制剂中还可以含有表面活性剂、粘合剂、崩解剂、抗氧剂及其他药学上可接受的赋形剂。说明书附图图1为利马前列素缓释片的累计溶出曲线。具体实施方式下面，进一步通过实施例详细说明本专利技术。下述实施例只是例示本专利技术，本专利技术并不局限于下述实施例。实施例及比较例表1显示本专利技术的组合物实施例的制剂处方组成及所含成分的用量。表1实施例1~6的成分用量表2实施例7~9的成分用量表3比较例1、2的成分用量注：①缓冲溶液的配制方法按中国药典2010年版二部的标准操作；②在制剂制备过程中被除去；③利马前列素-环糊精包合物中利马前列素的含量2.7%~3.3%。<实施例1>将9.99g蔗糖溶解于50ml纯化水中，加入4.5ml枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲溶液（pH=4.0），加入0.01g利马前列素，搅拌溶解，冷冻干燥后制得冻干组合物；将上述制备的冻干组合物、5g卡波姆、73g微晶纤维素、10g谷氨酸混合均匀，加入到制粒机中制粒；将制得的颗粒与2g硬脂酸镁混合均匀，压片。<实施例2>将19.99g右旋糖胺溶解于50ml纯化水中，加入0.15ml0.1mol/L盐酸溶液（pH=4.1），加入0.01g利马前列素，搅拌溶解，冷冻干燥后制得冻干组合物；将上述制备的冻干组合物、10g卡波姆、64g微晶纤维素、5g谷氨酸混合均匀，加入到制粒机中制粒；将制得的颗粒与1g硬脂酸镁混合均匀，压片。<实施例3>将29.98g甘露醇溶解于50ml纯化水中，加入5ml枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲溶液（pH=4.0），加入0.02g利马前列素，搅拌溶解，冷冻干燥后制得冻干组合物；将上述制备的冻干组合物、15g羟甲基纤维素、39.5g预胶化淀粉、10g天冬氨酸混合均匀，加入到制粒机中制粒；将制得的颗粒与0.5g硬脂酸镁混合均匀，压片。<实施例4>将39.98g甘露醇溶解于50ml纯化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有冻干组合物的缓释制剂，该制剂含有冻干组合物、缓释剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中冻干组合物含量为10%~50%，缓释剂的含量为5%~35%。

【技术特征摘要】
1.一种含有冻干组合物的缓释制剂，该制剂含有冻干组合物、缓释剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中冻干组合物含量为10%~50%，缓释剂的含量为5%~35%。2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于缓释制剂中冻干组合物含有药物活性成分、冻干支撑剂、pH调节剂。3.根据权利要求1、2所述的缓释制剂，其特征在于冻干组合物的药用成分为前列腺素类药物，其中前列腺素类药物可选自利马前列素、利马前列素环糊精包合物、前列地尔、曲伏前列素、贝前列素、伊洛前列素中的任意一种，其中，利马前列素的环糊精包合物中的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羧甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精和叔丁基醚-β-环糊精中的一种或多种。4.根据权利要求1~3所述的缓释制剂，其特征在于冻干组合物中的冻干支撑剂可选自自乳糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、右旋糖酐和蔗糖中一种或多种组合而成。5.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于缓释制剂中的缓释剂可选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、甘露聚糖、半乳糖、聚氧乙烯、聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸钠、琼脂、果胶、黄原胶、聚酸乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、卡波姆中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于冻干组合物中的pH调节剂可选自自枸橼酸、枸橼酸钠、氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵焰平，吴昀，刘亚男，周丽莹，齐连权，魏祥，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11