前列腺素EP4受体作用药和治疗方法技术

一种前列腺素ＥＰ４受体作用药，其中含有一种前列腺素Ｉ↓［２］衍生物作为有效成分。这种化合物能强有力地与前列腺素ＥＰ４受体结合，这使得它可用作一种用于澄清通过前列腺素ＥＰ４受体发生的生理作用的药理学工具，或作为一种用于预防／治疗与前列腺素ＥＰ４受体有关的疾病的医药品。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及前列腺素EP4受体作用药，还涉及前列腺素I2衍生物的新用途。
技术介绍
在生物体内作为花生四烯酸代谢产物生成的前列腺素E2(以下简称PGE2)，有子宫收缩作用、胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保护作用、消化道蠕动刺激作用、发热作用、下痢作用等范围极其广泛的生理作用。从近年来的研究进展来看，已经清楚的是，这些PGE2的生理作用是通过与生物体内特异的受体结合来表达的。进而，能结合PGE2的受体可分类为4个受体亚型，并命名为EP1、EP2、EP3、EP4受体〔Coleman,R.A.等人，Pharmacol.Rev.,46,205-229(1994)〕。而且也已经清楚，各受体亚型分别涉及不同的生理作用。其中EP4受体存在于心脏、肾脏、肝脏、肠道。肺、骨等脏器中，而且已知与平滑肌的弛缓、淋巴细胞的分化、增殖、肾小球膜细胞的增殖、纤维芽细胞的胶原产生等有关。能与EP4受体结合的化合物，有成为对这些脏器的疾病(例如肾硬化症等)的预防或治疗药的可能性。迄今为止已知的、能与EP4受体结合的化合物，即作为EP4受体作用药，可以列举以PGE2为首的前列腺烷酸衍生物，或特开平10-265454中公开的3,7-二硫杂前列腺烷酸，国际公开序号第985546号中公开的噁唑衍生物。本专利技术的目的是提供新型骨架的前列腺素EP4受体作用药。专利技术公开本专利技术是以前列腺素I2衍生物为有效成分的前列腺素EP4受体作用药，和用该药处理与前列腺素EP4受体有关的疾病的方法。本专利技术最佳实施形态本专利技术的前列腺素I2衍生物包括美沙芬林(methaphenylene)型、卡巴环素(carbacyclin)型和异卡巴环素(isocarbacyclin)型前列腺素I2衍生物，但没有特别限定。较好的是使用美沙芬林型前列腺素I2衍生物，特别好的是使用通式(Ⅰ)所示4,8-inta-间亚苯基前列腺素I2衍生物或其药理学上可接受的盐 式中，R1是(A)COOR2，式中R2是1)氢或药理学上可接受的阳离子，2)碳数1～12的直链烷基或碳数3～14的支链烷基，3)-Z-R3式中Z是原子价键，或CtH2t所示直链或支链烷基，t代表1～6的整数，R3是碳数3～12的环烷基或有1～3个R4取代的碳数3～12的有取代环烷基，R4是氢或碳数1～5的烷基，4)-(CH2CH2O)nCH3式中n是1～5的整数，5)-Z-Ar1式中Z同上述定义，Ar1是苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或有取代苯基(其中，取代基是至少一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰胺基苯甲酰胺基、-CH=N-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-Ph、NH-C-(=O)-CH3或-NH-C(=O)-NH2)，6)-CtH2tCOOR4式中CtH2t和R4同上述定义，7)-CtH2tN(R4)2式中CtH2t和R4同上述定义，8)-CH(R5)-C(=O)-R6 式中R5是氢或苯甲酰基，R6是苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯基、对硝基苯基、对苯甲酰胺基苯基、2-萘基，9)-CpH2p-W-R7式中W是-CH=CH-、-CH=CR7-或-C≡C-，R7是氢或碳数1～30的直链或支链烷基或芳烷基，p是1～5的整数，或者10)-CH(CH2OR8)2式中R8是碳数1～30的烷基或酰基，(B)-CH2OH，(C)-C(=O)N(R9)2式中R9是氢、碳数1～12的直链烷基、碳数3～12的支链烷基、碳数3～12的环烷基、碳数4～13的环烷基亚烷基、苯基、有取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的情况相同)、碳数7～12的芳烷基或-SO2R10，R10表示碳数1～10的烷基、碳数3～12的环烷基、苯基、有取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的情况相同)、碳数7～12的芳烷基，2个R9可以相同也可以不同，在一方表示-SO2R10的情况下另一个R9不是-SO2R10，或者(D)-CH2OTHP(THP是四氢吡喃基)；A是1)-(CH2)m-2)-CH=CH-CH2-3)-CH2-CH=CH-4)-CH2-O-CH2-5)-CH=CH-6)-O-CH2-或7)-C≡C-，式中m表示1～3的整数；Y是氢、碳数1～4的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基；B是-X-C(R11)(R12)OR13式中，R11是氢或碳数1～4的烷基，R13是氢、碳数1～14的酰基、碳数6～15的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，X是 1)-CH2-CH2-2)-CH=CH-3)-C≡C-，R12是1)碳数1～12的直链烷基、碳数3～14的支链烷基，或2)-Z-Ar2式中Z同上述定义，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基，或者有至少一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或3)-CtH2tOR14其中CtH2t同上述定义，R14表示碳数1～6的直链烷基、碳数3～6的支链烷基、苯基，有至少一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，环戊基、环己基，或者有1～4个碳数1～4的直链烷基取代的环戊基或环己基，或4)-Z-R3式中Z和R3同上述定义，或5)-CtH2t-CH=C(R15)R16式中CtH2t同上述定义，R15、R16、表示氢、甲基、乙基、丙基、或丁基，或6)-CuH2u-C≡C-R17式中u是1～7的整数，CuH2u表示直链或支链亚烷基，R17表示碳数1～6的直链烷基，E是氢或-OR18式中R18表示碳数1～12的酰基、碳数7～15的芳酰基或R2(其中R2同上述定义)，通式代表d异构体、l异构体或dl异构体。这里，作为药理学上可接受的盐，可以列举钠盐，钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、甲基哌啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、赖氨酸盐等胺盐、铵盐、或碱性氨基酸盐等。本专利技术的前列腺素EP4受体作用药，是一种可用于阐明通过前列腺素EP4受体发生的生理作用的药理学工具，或者是一种可用于与前列腺素EP4受体有关的疾病的预防或治疗的、极其有用的医药品。也就是说，已知前列腺素EP4受体存在于心脏、肾脏、肝脏、肠道、肺、骨等脏器中，因而能与前列腺素EP4受体结合的化合物有成为这些脏器疾病的预防或治疗药的可能性。例如，实施例2中已经清楚本专利技术化合物具有胶原产生抑制作用，因而能有效地预防或治疗因胶原产生而发生的疾病。此外，本专利技术化合物也可以用于与前列腺素EP4受体有关的疾病的处理。本专利技术的前列腺素EP4受体药作为医药品在临床上使用时，既可以是一种或多种前列腺素I2衍生物或其盐原样给药，也可以与赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、溶解助剂、乳化剂、稀释剂、等渗剂等添加剂适当混合。作为给药形态，可以以全身性的或局部的、经口或非经口的形式给药。作为给药剂型，可以列举用于经口给药的片剂、丸剂、液剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，或用于非经口给药的注射剂、外用液剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂、阴道栓等，这些剂型可以用众所周知的制剂技术制造。给药量可以根据患者的症状或年龄、体重、给药方本文档来自技高网...

【技术保护点】
以前列腺素Ｉ↓［２］衍生物为有效成分的前列腺素ＥＰ４受体作用药。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：熊谷洋纪，越智靖夫，林亮司，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]