一种阿考替胺片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿考替胺片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含阿考替胺、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，所述填充剂为β-环糊精与和D-甘露醇/或微晶纤维素的混合物。本发明专利技术的阿考替胺片在四种溶出条件下崩解、溶出效果有所提升，适合大规模工业生产及长时间储存、运输。

Opioid tablet and preparation method thereof

The present invention relates to a test for amine, contains the tablet core and the coating layer, wherein the tablet core comprises a test for amine, bulking agent, disintegrating agent, solvent, lubricant, the filler is a mixture of beta cyclodextrin and D- mannitol and / or microcrystalline cellulose. The opioid tablet of the invention breaks down under the four dissolution conditions and improves the dissolution effect, and is suitable for large-scale industrial production and long time storage and transportation.

【技术实现步骤摘要】
一种阿考替胺片及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种阿考替胺片及其制备方法。
技术介绍
功能性消化不良（FD）又称消化不良，是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等不适症状，经检查排除引起上述症状的器质性疾病的一组临床综合征。症状可持续或反复发作，病程超过一个月或在过去的十二月中累计超过十二周。FD是临床上最常见的一种功能性胃肠病。阿考替胺是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药。消化不良症状较为普遍并显著降低了患者的生活质量，其中大多数患者具有功能性消化不良（FD）。据调查数据显示，西方国家普通人群消化不良症状已接近40%，并显著降低了生活质量。其中小部分人群由胃溃疡引起，可通过根治幽门螺杆菌进行治疗，约20%的有症状人群属于胃食道逆流疾病，可通过质子泵抑制剂有效治疗，但大多数消化不良人群属于FD，对于FD的治疗目前仍具有挑战性。阿考替胺最早由日本Zeria新药工业株式会社研发，后由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出。阿考替胺片是新型毒蕈碱M1、M2拮抗剂、腺苷A1受体拮抗剂，适用于因功能性消化不良引起的餐后饱胀、上腹部胀气、早饱，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。日本的多项临床研究，如呼气试验、超声波试验和TQT试验等，证明了本品可显著改善FD症状，安全性高，且停药后依然可维持改善效果，并且多次给药也不易形成耐药性。本专利技术提供的是一种含有β-环糊精的阿考替胺制剂，β-环糊精可以改善药物溶解度增加药物的生物利用度等作用，起到增加药物溶出的作用，增强溶出效果的方法有很多种，选择合适的方法制备出溶出度合格的制剂，需要科研人员通过创造性的研究。
技术实现思路
为了弥补现有技术不足，本专利技术特提供了一种溶出度高、稳定性好的阿考替胺口服制剂。因此，本专利技术提供一种阿考替胺片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含无定形的阿考替胺填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，其特征在于：所述填充剂为β-环糊精与D-甘露醇和/或微晶纤维素的混合物。其中，当所述填充剂为两者混合物时，β-环糊精与D-甘露醇或微晶纤维素的重量比为1:1~5，优选为1∶2~4；当所述填充剂为三者混合物时，β-环糊精与D-甘露醇及微晶纤维素之和的重量比为1∶1~5，优选为1∶2～4，D-甘露醇与微晶纤维素可以任意比例混合。所述阿考替胺原料粒径为小于80μm。优选地，本专利技术的阿考替胺片，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：阿考替胺20-50填充剂50-75崩解剂1-15增溶剂0.5-5润滑剂0.5-5更优选地，本专利技术的阿考替胺片，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：阿考替胺25-35填充剂50-60崩解剂1-10增溶剂0.5-2.5润滑剂0.5-2.5其中：所述崩解剂选自但不限于交联聚乙烯吡烷酮、交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钙，微晶纤维素一种或两种以上的混合物。所述增溶剂为表面活性剂，合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂，优选为阴离子表面活性剂。所述阴离子表面活性剂包括但不仅限于烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、月桂酸钾、月桂酰硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油中的一种或两种以上的混合物，优选为十二烷基硫酸钠。所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸，硬脂酸钙，氢化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯，微晶蜡，黄蜡，白蜡中的一种或两种以上的混合物。任选地，所述片芯中还可以包括粘合剂、助流剂、着色剂、调味剂或它们的混合物。所述粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、预胶化淀粉、几阿胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、明胶、糖浆、淀粉浆中的一种或者两种以上的混合物；所述助流剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、麦子淀粉中的一种或两种以上的混合物；所述着色剂和调味剂可选自任何适合口服使用的色素或香料。所述包衣层所用薄膜衣材料为胃溶型包衣，所述薄膜衣材料包含但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛和色素。任选地，市售可得的以各种商品名销售的胃溶型包衣粉也可用于包衣，优选为欧巴代Y1-7000。所述薄膜衣材料占片芯重量的0.5～4％，优选3～4％。本专利技术另一方面还提供一种阿考替胺片的制备方法，包括：将阿考替胺粉碎，过200目筛，将填充剂、内加崩解剂烘干，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加崩解剂和润滑剂，混匀，压片，包衣，得阿考替胺片。本专利技术的阿考替胺片，在四种溶出介质条件下迅速崩解，溶出度高，生物利用度好；在30℃，相对湿度75％条件下储存6个月无定形状态稳定，没有发现有转化为结晶性阿考替胺的现象，杂质也无明显增加；并且制备工艺简单，易于实现工业化。具体实施方式以下的实施例仅在于更详细地说明本专利技术，而不是限制本专利技术。对比实施例阿考替胺片处方（1000片计，单位g）阿考替胺100β-环糊精40D-甘露醇160交联羧甲基纤维素钠36十二烷基硫酸钠7硬脂酸镁2外加交联羧甲基纤维素钠36硬脂酸镁2制备工艺：将阿考替胺粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得阿考替胺包衣片。实施例1：阿考替胺片(以β-环糊精和D-甘露醇为填充剂)处方(1000片计，单位g)阿考替胺100β-环糊精80D-甘露醇120交联羧甲基纤维素钠18十二烷基硫酸钠3.3硬脂酸镁1.5外加交联羧甲基纤维素钠10硬脂酸镁1.5包衣液处方（1000ml）胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000）95色素适量85%乙醇溶液（ml）1080制备工艺：将阿考替胺粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后进行包衣，干燥，得阿考替胺包衣片。实施例2：阿考替胺片(以β-环糊精和微晶纤维素为填充剂)处方(1000片计，单位g)原辅料名称用量阿考替胺100β-环糊精64微晶纤维素136交联羧甲基纤维素钠18十二烷基硫酸钠3.3硬脂酸镁1.5外加交联羧甲基纤维素钠10硬脂酸镁1.5包衣液处方（1000ml）胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000）95色素适量85%乙醇溶液（ml）1080制备工艺：同实施例1。实施例3：阿考替胺片(片芯中加入粘合剂、助流剂)处方(1000片计，单位g)原辅料名称用量阿考替胺100β-环糊精40D-甘露醇160交联羧甲基纤维素钠18羟丙基甲基纤维素25十二烷基硫酸钠3.3硬脂酸镁1.5外加交联羧甲基纤维素钠10硬脂酸镁1.5包衣液处方（1000ml）胃溶型包衣粉（欧巴代Y1-7000）95色素适量85%乙醇溶液（ml）1080制备工艺：将阿考替胺粉碎，过200目筛，将处方量的填充剂、崩解剂在80℃烘干2小时，然后将原辅料混匀，干法制粒，再加入处方量的外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀后压片，压力6～10kg/cm2，控制片芯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿考替胺片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含无定形的阿考替胺、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，其特征在于：所述填充剂为β‑环糊精与D‑甘露醇和/或微晶纤维素的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种阿考替胺片，包含片芯和包衣层，其中，所述片芯包含无定形的阿考替胺、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂，其特征在于：所述填充剂为β-环糊精与D-甘露醇和/或微晶纤维素的混合物。2.如权利要求1所述的阿考替胺片，其特征在于：β-环糊精与D-甘露醇或微晶纤维素的重量比，或β-环糊精与D-甘露醇及微晶纤维素之和的重量比，为1∶1~5。3.如权利要求2所述的阿考替胺片，其特征在于：所述重量比为1∶2~4。4.如权利要求1所述的阿考替胺片，其特征在于：阿考替胺粒径小于80μm。5.如权利要求1所述的阿考替胺片，其特征在于：按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：阿考替胺20-50填充剂50-75崩解剂1-15增溶剂0.5-5润滑剂0.5-5。6.如权利要求5所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，王志凤，
申请(专利权)人：天津汉瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12