【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种包括依达拉奉与冰片的鼻内给药制剂。
技术介绍
1、缺血性脑卒中是由于局部脑缺血及永久性脑梗死（如dwi检查呈阳性）引发的突发神经功能缺损。其常见原因（按发病率排列）包括大动脉的动脉粥样硬化性闭塞、脑栓塞（栓塞性梗死）、小的深部穿支动脉的非栓塞性梗塞（腔隙性脑梗）、和由远端动脉狭窄及脑血流下降导致的分水岭区域梗死（血流动力学卒中）。缺血性脑卒中的诊断主要靠临床诊断，但ct或mri能帮助排除出血，明确诊断，同时能判断其病变的范围。对于某些患者，急性期溶栓治疗可能会有帮助。根据病因不同，颈动脉内膜切除术或支架植入、抗血小板治疗或华法林等可帮助降低再次脑卒中的发生率。
2、目前，临床上常以静脉滴注的方式治疗缺血性脑卒中，常用药物为先声药业集团研发的依达拉奉右莰醇注射液。依达拉奉右莰醇注射液于2020年在我国获批上市，为复方制剂，依达拉奉与右莰醇质量比为4:1。该药物的治疗急性缺血性脑卒中的ⅲ期临床已于2021年2月公开（edaravone dexborneol versus edaravone alone for the treatmentof acute ischemic stroke a phase iii, randomized, double-blind, comparativetrial）其研究结果表示，依达拉奉右莰醇注射液与单独使用依达拉奉相比，前者对急性缺血性脑卒中患者有更好的预后效果。但静脉注射存在一定的弊端，例如给药部位的刺激、疼痛，以及对患者来说静脉滴注的治疗方式是
3、目前治疗脑部疾病，除注射给药的方式之外，将药物通过鼻腔进行也是各大企业研发的方向。鼻腔给药传统剂型包括喷雾剂、滴鼻剂和粉末剂。经鼻给药能够绕过血脑屏障，将药物直接递送入脑；鼻黏膜内丰富的血管以及鼻黏膜的高度渗透性均有利于药物吸收；还可以避开肝脏的首过作用、消化道黏膜代谢和胃肠液的降解，显著提高药物的生物利用度，与静脉注射给药的方式相比，经鼻给药无创伤，起效迅速，易于接受，而且操作起来简单方便，患者可以自行给药，极大的增加患者的依从性。随着技术进步和深入研究，凝胶，脂质体和纳米药物体系等新技术和剂型逐步应用于鼻制剂的研发，其中的原位凝胶技术，更是近几年的热门方向。
4、中国专利021095035中公开了一种以泊洛沙姆188和泊洛沙姆407作为温度敏感型基质的眼用制剂，权利要求书中提及活性成分选自抗青光眼药物；抗生素药物；抗菌药物；抗病毒药物中的一种或复方，但没有实施例支持相关药物与温敏基质相结合的具体处方，现有技术人员无法根据说明书内容对其技术进行复现，存在技术障碍。说明书的内容无法证明相关药物与温度敏感型基质进行联合使用的效果，或因其无法设计具有可实施性制剂处方，又或者在制备方面存在工艺难度，上述几点正是原位制剂研发中存在的技术难题。
5、中国专利2023105677864公开了一种依达拉奉与冰片包合物的鼻腔给药用温敏原位凝胶，该专利的创新点在于将活性成分依达拉奉与冰片与温敏凝胶基质结合进行鼻腔给药，同时采用了羟丙基-β-环糊精对具有刺激性味道的冰片进行包合以掩盖气味。
6、上述专利的缺陷在于温度敏感型凝胶基质对于保存环境与使用环境有一定的要求，这使得其具有适用场景受限的缺陷，并且，其采用的温敏凝胶基质为泊洛沙姆407，该温敏凝胶基质具有一定的毒性与刺激性，且对部分人群致敏。因此选用由泊洛沙姆形成的温敏凝胶基质是不利于鼻腔内给药的。除泊洛沙姆之外，温敏型原位凝胶目前主要使用的温敏聚合物为聚（n-异丙基丙烯酰胺）（pnipam），pnipam的结构中存在酰氨基和异丙基，在不同的温度条件下具有不同的空间结构，进而表现出温度敏感特性，但是pnipam凝胶质地较硬，会与鼻腔内部产生摩擦，容易产刺激性，进而影响药物施用的效果。
7、因此，开发一种包括依达拉奉与冰片的鼻内给药制剂，是十分有意义的。
技术实现思路
1、专利技术人重现了中国专利2023105677864中的技术方案，在试验的过程中发现除上述问题之外，由于温敏基质凝胶的特殊性，由于温度敏感型凝胶基质泊洛沙姆的特殊性，导致其由液态相变为固态需要一定的时间，不利于给药使用。
2、通过对原位凝胶基质的筛选，专利技术人认为离子敏感型凝胶基质无需对施用环境中的温度条件与ph条件进行严格的控制，是最适合用于鼻腔内给药的。离子敏感型基质的问题在于对于鼻腔状态正常的患者，无法有效的控制离子敏感型凝胶制剂形态的转化。专利技术人采用两个的鼻喷液瓶，将具有离子敏感型凝胶基质的药液单独放置，另选用氯化钠等盐溶液作为离子敏感型制剂的形变促进剂，同时将两种药液施用于模拟鼻腔，由于药液喷洒的缘故，试验中没有出现预期中明显的形变促进效果，分析其原因后，再不断的尝试与试验之后，专利技术人设计了一种适用于上述依达拉奉右莰醇离子凝胶制剂与形变促进剂的双腔体鼻喷器，以克服现有技术中对于此种制剂给药的缺陷，满足鼻腔状态正常的患者使用，增大了适用场景。
3、本专利技术通过下述方案实现。
4、一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于：a. 所述组合物通过鼻腔给药；b. 所述组合物中依达拉奉与冰片的质量比为4:1；c. 所述组合物包括离子敏感型凝胶基质；d. 所述组合物包括渗透压调节剂。
5、在一些实施方案中，包括依达拉奉与冰片的组合物用于治疗急性缺血性脑卒中。
6、在一些实施方案中，离子敏感型聚合物为结冷胶、黄原胶、海藻酸盐中的一种或多种或其复配体系。
7、在一些实施方案中，离子敏感型聚合物中结冷胶具体可选，高酰基结冷胶或脱乙酰基结冷胶。
8、在一些实施方案中，离子敏感型聚合物中复配体系可为结冷胶-黄原胶、结冷胶-卡波姆、结冷胶-羟丙甲纤维素、海藻酸盐-脱乙酰基结冷胶、脱乙酰基结冷胶-黄原胶，或其他复配体系。
9、在一些实施方案中，离子敏感型聚合物中复配体系优选，脱乙酰基结冷胶-黄原胶复配体系，通过试验可以得知，增加了黄原胶的复配体，可以有效的减少药液的刺激性。
10、在一些实施方案中，发现脱乙酰基结冷胶-黄原胶复配体系与单一脱乙酰基结冷胶体系相比，脱乙酰基结冷胶-黄原胶复配体系的胶凝性、内聚性和持水力具有明显优势。
11、在一些实施方案中，一种包括依达拉奉与冰片的组合物，还包括渗透压调节剂，但渗透压调节剂不为氯化钠。
12、在一些实施方案中，施用包括依达拉奉与冰片组合物的患者，其鼻腔处于正常的生理状态。
13、在一些实施方案中，对鼻腔处于正常生理状态的患者施用包括依达拉奉与冰片的组合物时，需要使用给药器将含有离子敏感型凝胶基质的组合物，与促离子敏感型凝胶形变剂一同释放于鼻腔。
14、在一些实施方案中，对鼻腔生理状态正常的患者施用时，需要采用氯本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于：A. 所述组合物通过特殊的鼻腔给药器给药；B. 所述组合物中依达拉奉与冰片的质量比为4:1；C. 所述组合物包括离子敏感型凝胶基质；D. 所述组合物包括渗透压调节剂。
2.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗急性缺血性脑卒中。
3.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，所述离子敏感型凝胶基质为脱乙酰基结冷胶-黄原胶复配体系。
4.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂不为氯化钠。
5.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，施用该组合物的患者，其鼻腔处于正常的生理状态。
6.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，所述鼻腔给药器包括瓶盖（22）与瓶身（4），其中，瓶身（4）由两个部分构成，由上至下分别是：给药器（1）及其内部的预混区（5）、储液部位（6），预混区（5）与储液部位（6）被药液分隔板（9）隔开；给药器（
7.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，所述鼻腔给药器的储液部位（6）可进一步分成的储液区A（61）和储液区B（62），储液区A（61）和储液区B（62）的底部分别设有单独的聚液结构（3），预混区（5）与储液部位（6）之间的药液分隔板（9）上，设有对应储液区A（61）和储液区B（62）的出液口1（51）和出液口2（52）。
8.根据权利要求1-7所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，促离子敏感型凝胶形变剂为氯化钠溶液，其单独放置于一侧储液区。
9.根据权利要求1-8所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，对鼻腔处于正常生理状态的患者施用时，需要使用给药器将含有离子敏感型凝胶基质的组合物，与促离子敏感型凝胶形变剂一同释放于鼻腔。
...【技术特征摘要】
1.一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于：a. 所述组合物通过特殊的鼻腔给药器给药；b. 所述组合物中依达拉奉与冰片的质量比为4:1；c. 所述组合物包括离子敏感型凝胶基质；d. 所述组合物包括渗透压调节剂。
2.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗急性缺血性脑卒中。
3.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，所述离子敏感型凝胶基质为脱乙酰基结冷胶-黄原胶复配体系。
4.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂不为氯化钠。
5.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，施用该组合物的患者，其鼻腔处于正常的生理状态。
6.根据权利要求1所述的一种包括依达拉奉与冰片的组合物，其特征在于，所述鼻腔给药器包括瓶盖（22）与瓶身（4），其中，瓶身（4）由两个部分构成，由上至下分别是：给药器（1）及其内部的预混区（5）、储液部位（6），预混区（5）...
【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，赵名洋，
申请(专利权)人：天津汉瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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