一种美法仑口服制剂制造技术

本申请提供一种美法仑口服制剂，其包含2‑0.3wt％的美法仑、50‑96wt％的聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素、0‑10wt％的月桂基硫酸钠和/或泊洛沙姆188、2‑10wt％的低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠/交聚维酮、0‑5wt％的二氧化硅和/或滑石以及0‑3wt％的硬脂酸镁。该药物制剂可为胶囊形式。该口服制剂具有高度的稳定性，并提供很好的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含美法仑(melphalan)的口服药物制剂，特别是胶囊形式的口服剂型，其中美法仑具有改进的生物利用度。
技术介绍
美法仑，也被称为L-苯丙氨酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、L-PAM或L-沙可来新，是氮芥的苯丙氨酸衍生物。美法仑是针对一些人肿瘤性疾病具有活性的双功能烷化剂。其在化学上被称为4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸。分子式为C13H18Cl2N2O2，分子量为305.20。结构式为：口服美法仑后，在血浆中首次出现药物的时间(范围：0至6小时)和血浆峰浓度(Cmax)这两方面是高度可变的。美法仑的平均绝对生物利用度也是高度可变的(范围：56％至93％)。这些结果可能是由于不完全的肠吸收(一种变异的“首过”肝代谢)或由于快速水解造成的。与高脂肪膳食一起口服美法仑可以使美法仑暴露(AUC)减少36％至54％。美法仑主要通过化学水解成一羟基美法仑和二羟基美法仑而从血浆中消除。除这些水解产物之外，在人体中尚未观察到其它美法仑代谢产物。
技术实现思路
在本专利技术中描述的口服药物制剂旨在(1)稳定原料药以使生产和储存过程中的降解最小化；(2)使胃肠道吸收过程中的降解最小化；(3)增加生物利用度和减少吸收过程中的可变性。基于在比格犬中进行的相关药物动力学研究以及稳定性试验，证明本文描述的制剂相对于市场上现有的剂型具有至少一种上述优点。根据本申请的一个方面，本申请的口服制剂包含2-0.3wt％的美法仑、50-96wt％的聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素、0-10wt％的月桂基硫酸钠和/或泊洛沙姆(poloximer)188、2-10wt％的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和/或交联羧甲基纤维素钠/交聚维酮、0-5wt％的二氧化硅和/或滑石以及0-3wt％的硬脂酸镁。根据本申请的一些实施方式，该制剂为胶囊形式。根据本申请的一些实施方式，该制剂包含76-96wt％的聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素、0-10wt％的月桂基硫酸钠或泊洛沙姆188、3-8wt％的交联羧甲基纤维素钠、0-3wt％的二氧化硅以及0-3wt％的硬脂酸镁。根据本申请的一些实施方式，该制剂包含88wt％的聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素、5wt％的月桂基硫酸钠或泊洛沙姆188、3wt％的交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮、1wt％的二氧化硅以及1wt％的硬脂酸镁。根据本申请的一些实施方式，该制剂包含2wt％的美法仑。根据本申请的一些实施方式，该制剂包含量为每粒胶囊2mg的美法仑。根据本申请的一些实施方式，该制剂使用的胶囊壳为明胶和/或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的胶囊壳。根据本申请的另一方面，生产该制剂的方法包括使活性原料药与赋形剂混合，和/或碾压和/或碾磨，最后与润滑剂混合，封装胶囊或压片后封装胶囊。本申请的口服制剂具有高度的稳定性，并提供很好的生物利用度。附图说明图1示出本申请的制剂(表1的配方)与市售片剂AlkeranTablets在空腹条件下的比格犬血浆美法仑特性的比较。图2示出本申请的制剂与市售片剂AlkeranTablets在进食条件下的比格犬血浆美法仑特性的比较。具体实施方式以下仅为示例目的的实施例，并不意欲对本申请作任何限制。实施例制备实施例：本申请制剂的代表性组成分别在下面列出。表1.美法仑制剂的代表性组成表2.美法仑制剂的代表性组成表3.美法仑制剂的代表性组成表4.美法仑制剂的代表性组成生物利用度和稳定性实验1.在40℃/75％RH的加速储存条件下储存4周后显著提高的稳定性当与市售片剂AlkeranTablets(AlkeranTM，2mg片剂，批号403389，aspen)进行比较时，本专利技术的制剂(表1的配方)的降解物I、J以及活性成分美法仑的总损失量明显少。众所周知，AlkeranTablets是需要冷藏储存的。加速储存条件旨在揭示在相对短的时间周期内降解物的差异，其并不代表商业产品的真实储存条件。表5.在冷藏储存3个月后本申请制剂中降解物的净增加杂质制剂中降解物的净增加可接受值B0.0000.3D0.0003I0.1070.2J0.0000.5G0.0001H0.0320.5最大量的未知单一杂质无0.1表6.在40℃储存3个月后本专利技术的制剂中降解物的净增加杂质制剂中降解物的净增加可接受值B0.0000.3D0.0003I0.1050.2J0.0000.5G0.6511H0.0310.5最大量的未知单一杂质0.6510.1注：*净增加是指制剂与原料药美法仑之间的差值**小于0的净增加按照0％报告。2.与市售片剂(AlkeranTablets)相比可显著提高吸收并具有改善的体内可变性a)比格犬吸收交叉研究方法学选择体重为10-11kg、年龄为3-5岁且最近3个月内未暴露于任何药物的健康雄性比格犬(N＝3)进行吸收研究。对于空腹条件，使犬空腹过夜(不限制水)，然后经由管饲法给予3粒胶囊(6mg美法仑原料药)，接着给予100mL水，并继续禁食4个小时。在预定的时间点从头静脉抽取血液。对血浆样品进行适当处理以除去蛋白质和干扰物质，然后采用ABSciex4000QtrapLC/MS/MS进行分析。对于进食条件，允许犬在服用胶囊30min后进食。所有其他条件保持相同。本申请制剂(表1的配方)相对于市售片剂在空腹条件下的比格犬血浆美法仑(平均)特性的比较在图1中示出。本申请制剂相对于市售片剂在进食条件下的比格犬血浆美法仑(平均)特性的比较在图2中示出。药物动力学表征在表7中示出。表7.本申请制剂相对于市售片剂在空腹和进食条件下的药物动力学参数3.结论本申请的制剂展示出比市售片剂(AlkeranTablets)更好的稳定性和生物利用度，显示相对于普遍可接受的商业产品具有显著的价值提升，并显著改善了产品质量以及潜在的效力、安全性和患者依从性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服药物制剂，其包含2‑0.3wt％的美法仑、50‑96wt％的聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素、0‑10wt％的月桂基硫酸钠和/或泊洛沙姆188、2‑10wt％的低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮、0‑5wt％的二氧化硅和/或滑石以及0‑3wt％的硬脂酸镁，其中所述药物制剂为胶囊形式。

【技术特征摘要】
1.一种口服药物制剂，其包含2-0.3wt％的美法仑、50-96wt％的聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素、0-10wt％的月桂基硫酸钠和/或泊洛沙姆188、2-10wt％的低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮、0-5wt％的二氧化硅和/或滑石以及0-3wt％的硬脂酸镁，其中所述药物制剂为胶囊形式。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂包含2-0.3wt％的美法仑、76-96wt％的聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素、0-10wt％的月桂基硫酸钠和/或泊洛沙姆188、2-10wt％的低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和/或交聚维酮、0-5wt％的二氧化硅和/或滑石以及0-3wt％的硬脂酸镁。3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中所述制剂包含2-0....

【专利技术属性】
技术研发人员：王志云，
申请(专利权)人：英创远达制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US