药物剂型制造技术

本发明专利技术涉及口服的药物剂型及制备所述固体药物剂型的方法，所述药物剂型包含药物成分4‑[(5R)‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑c]咪唑‑5‑基]‑3‑氟苯甲腈或其任何药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及口服的药物剂型，其包含药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈或其任何药学上可接受的盐。本专利技术还涉及制备所述固体药物剂型的方法。
技术介绍
化合物4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈及其制备方法于WO2007/024945中公开，其内容以引用的方式并入本文中。该化合物由式(1)表示且在本文中称为药物成分或式(1)化合物。式(1)化合物具有肾上腺激素调节性质且可用于治疗特征为在对象中的压力激素含量增加及/或雄激素含量减少的疾病或病症，该治疗由向对象施用治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐来实施。此外，式(1)化合物可用于治疗心脏衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性压力综合征、库欣氏综合征或代谢综合征，该治疗包括向对象施用治疗有效量的由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。式(1)化合物的这些医学用途阐述于WO2011/088188中，其内容以引用的方式并入本文中。式(1)化合物的若干种结晶与无定型形式及制备这些形式的方法阐述于WO2013/109514中，其内容以引用的方式并入本文中。然而，迄今为止将式(1)化合物施用于患者的特定药物组合物或药物剂型未被阐述。
技术实现思路
由于每种药物活性成分(API)具有其自身的物理、化学及药理学特征，因此必须针对每种新API单独地设计适宜的药物组合物及剂型。设计式(1)化合物的药物组合物、药物剂型以及商业上可行的药物制备方法由于(尤其)以下原因尤其困难：该化合物(尤其其磷酸盐形式)非常黏着，且因此受强聚集倾向所影响。已发现此聚集会导致药物成分在与其他成分的混合物内的分布较差且不均匀。此外，该药物成分按经验具有较差药物加工性。举例而言，其按经验无法筛分且具有较差流动性(ffc1.1)。该化合物(尤其其磷酸盐形式)具有极低的药物成分堆积密度(0.1-0.3g/mL)，其与较差加工性(例如较差流动性)问题相关，且在制备时需要特别压实步骤以将该化合物制剂为合理大小的口服剂型，以便于吞咽所得药品的患者服用。主要由于其氨基官能团，该化合物也受化学不稳定性及与其他成分的不兼容性影响。另外，该药物成分(尤其其磷酸盐形式)是吸湿的，其再次与稳定性问题相关联。因此，难以设计药学上可加工的式(1)化合物的药物组合物，且难以设计稳定且易吞咽的可接受大小的药物剂型。此外，难以设计允许将式(1)化合物以商业上可行的规模可靠地产生在商业规模上满足人类用药的高质量标准的药物剂型的制备方法。困难之一是找到适宜的填充剂。基本上存在三种主要用于药物领域的填充剂：乳糖、甘露醇及微晶纤维素(MCC)。然而，发现使用乳糖作为填充剂会在压缩式(1)化合物为片剂之后引起化学降解产物。使用甘露醇作为颗粒内填充剂在压实步骤期间会引起黏性问题及带状变色。已知MCC由于其无定型区与药物成分吸附效应相关联，因此认为不适宜使用MCC作为式(1)化合物的填充剂。由于MCC具有带负电表面，因此吸附效应对于阳离子药物(例如式(1)化合物)尤其会产生问题。同样在此方面，式(1)阳离子化合物的低堆积密度(其对应于高表面积)会产生问题且其会使该化合物甚至更易发生吸附效应。尤其在低剂量强度下，这些吸附效应可引起药物利用度显著降低。因此，对于式(1)化合物的药物组合物及药物剂型的设计，不得不放弃考虑所有公认填充剂。鉴于上文所提及的困难及考虑，本专利技术者在反直觉的试验中令人惊讶地发现，使用MCC作为用于式(1)化合物的剂型的填充剂可能的。另外令人惊讶地发现，由将式(1)化合物连同MCC混合在一起将会产生问题的极黏着的药物成分转变成药物加工性极好的混合物。考虑到这些令人惊讶的发现，因此本专利技术者以其以下方面提供本专利技术。根据本专利技术的第一方面，提供用于口服的药物剂型，其包括：(a)如由式(1)所定义的药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈或其任何药物上可接受的盐，及(b)以该药物剂型总重量计，至少30％的重量微晶纤维素。根据本专利技术的第二方面，提供制备该药物剂型的方法，包括将药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈与微晶纤维素混合。根据本专利技术的第三方面，提供可由该方法获得的药物剂型。具体实施方式下文更详细地阐述并例示本专利技术。在本专利技术的这些方面，该药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈在本文中也称为式(1)化合物，其以4-[6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈的(R)-对映异构体存在。然而，其也可以该化合物的(S)-对映异构体，或作为这些对映异构体的混合物存在。优选地，该药物成分以4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈的(R)-对映异构体，以药物剂型中化合物4-[6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈的总量的至少50％、更优选至少70％、甚至更优选至少90％、甚至更优选至少95％、甚至更优选至少98％存在。在本专利技术的这些方面中，该药物成分呈其游离形式或呈其任何药学上可接受的盐、复合物、共晶、水合物或溶剂合物的形式。在一实施方式中，式(1)化合物以其游离碱的形式存在。在另一实施方式中，式(1)化合物作为磷酸盐存在；在又一实施方式中作为单-磷酸盐存在；在又一实施方式中作为无水单-磷酸盐(1:1摩尔比率的式(1)化合物和磷酸盐)存在。该单-磷酸盐也称为磷酸二氢盐。在一实施方式中，式(1)化合物作为呈一多晶形形式的无水单-磷酸盐存在，其特征在于XRPD(X-射线粉末衍射)谱图包括以下特征峰(折射角2-θ±0.2°)中的至少一者或全部：12.9°、16.3°、20.4°。该多晶形形式于WO2013/109514A1中阐述为“形式A”。该公开提供制备此形式的方法及关于表征此形式的其他细节(实施例1)且该案以引用的方式并入本文中。在本专利技术的这些方面中，该药物成分按其游离碱计算，以基于该药物剂型总重量计的0.5％至20％、优选0.5％至10％、更优选1％至8％、甚至更优选4±1％的重量药物剂型存在。在本专利技术的这些方面中，该药物剂型包括微晶纤维素(Ph.Eur.、USP/NF、JP)。在本专利技术的实施方式中，该MCC以至少30％、30％至95％、40％至95％、50％至95％、60％至95％、70％至95％、30％至90％、40％至90％、50％至90％、60％至90％、70％至90％、30％至85％、40％至85％、50％至85％、60％至85％或70％至85％存在。在一优选实施方式中，MCC以该药物剂型总重量计的30％至95％重量存在，在一更优选实施方式中以50％至90％重量存在，在一甚至更优选实施方式中以70％至85％重量存在，在一甚至更优选实施方式中以77±7％重量存在。MCC可具有如由激光衍射所测量的30-300微米、45-180微米、70-130微米或100±15微米的平均粒径，该粒径由激光衍射所测量。MCC可具有0.2-0.5g/mL、0.25-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于口服的药物剂型，其包含：(a)如由式(1)所定义的药物成分4‑[(5R)‑6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑c]咪唑‑5‑基]‑3‑氟苯甲腈或其任何药学上可接受的盐，及(b)以该药物剂型的总重量计，至少30％重量的微晶纤维素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.07 US 62/021,2711.一种用于口服的药物剂型，其包含：(a)如由式(1)所定义的药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈或其任何药学上可接受的盐，及(b)以该药物剂型的总重量计，至少30％重量的微晶纤维素。2.如权利要求1所述的药物剂型，其中该微晶纤维素以该药物剂型的总重量计的30％至95％重量存在。3.如上述权利要求中任一项所述的药物剂型，其中该药物成分作为磷酸盐、优选作为单磷酸盐存在。4.如上述权利要求中任一项所述的药物剂型，其中该药物成分根据其游离碱计算以该药物剂型的总重量计的0.5％至20％重量存在。5.如上述权利要求中任一项所述的药物剂型，其还包含助流剂，优选该助流剂为二氧化硅，更优选该助流剂为胶体二氧化硅。6.如权利要求6所述的药物剂型，其中该助流剂以该药物剂型的总重量计的0.1％至5％重量存在。7.如上述权利要求中任一项所述的药物剂型，其包含：(a)作为磷酸盐存在的药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈，(b)以该药物剂型总重量计的至少30％重量的微晶纤维素，及(c)胶体二氧化硅。8.如权利要求7所述的药物剂型，其包含以该药物剂型总重量计的：(a)根据其游离碱计算，1％至8％重量的以单磷酸盐存在的药物成分4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟苯甲腈(b)30％至95％重量的该微晶纤维素，(c)0.3％至1.5％重量的该胶体二氧化硅。9.如上述权利要求中任一项所述的药物剂型，其还包括甘露醇。10.如权利要求8所述的药物剂型，其中该甘露醇以该药物剂型总重量计的3％至40％重量、优选5％至40％的重量存在。11....

【专利技术属性】
技术研发人员：S·比托，P·昆顿，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH