超速崩解片剂及其制备方法技术

本发明专利技术的目的在于：提供具有极高的崩解性(短的崩解时间)且兼具高的片剂硬度的口腔内崩解片剂(超速崩解片剂)以及可不经冷冻干燥这样的复杂操作而制备这样的超速崩解片剂的简便方法。本发明专利技术涉及口腔内崩解片剂、该口腔内崩解片剂的制备方法及该制备方法中使用的崩解性颗粒组合物等，所述片剂的水中崩解时间低于15秒，且片剂硬度为10N以上，其中，含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有极短的口腔内崩解时间和高的片剂硬度的口腔内崩解片剂及其制备方法等。
技术介绍
迄今为止，作为难以咽下药剂的患者、老年人、儿童等能够安全服用且不需要水即可容易地服用的便利性高的剂型，开发了口腔内崩解片剂。对于口腔内崩解片剂重要的是：与普通片剂一样具有在片剂制备时或输送中或者开封时不会产生片剂的缺损和粉化等这样的充分的破坏强度(片剂硬度)，同时具有在口腔内迅速崩解这样的优异的崩解性(崩解时间)。在这里，片剂硬度和崩解性为彼此相反的性质，一般具有如下倾向：若为了增大硬度而增大成型压力，则崩解时间变长，若为了缩短崩解时间而减小成型压力，则硬度变小。因此，为了实现这两个性质的并存或者实现这两个性质之间的最佳平衡，开发了各种技术。另外，为了对构成片剂的颗粒或颗粒组合物赋予优异的成形性，对颗粒的成分、制粒方法等进行了研究。已知口腔内崩解片剂可改善患者的服药顺应性，但已知具有特别强烈地拒绝服药的倾向的患者会在20-30秒左右的口腔内崩解时间内吐出片剂。因此，例如若崩解时间为数秒左右这样崩解性非常高，则在服药时感觉不适前片剂崩解，因此对于这样的患者也容易给药。作为这样的在口腔内的崩解性非常高的片剂、即“超速崩解片剂”的制备技术，已知有Zydis(注册商标)技术。这是由卡地纳健康(CardinalHealth)公司(现美国康泰伦特公司)开发的口服固体剂型的制备技术，该方法如专利文献1所述，使用作为载体材料的明胶，使原料药粉末(药效成分)与甘露醇等一起成悬浮状态后，填充入泡罩，然后通过冷冻干燥来制备迅速分散性固体口服给药用剂型。此外，在专利文献2中记载了涉及冷冻干燥速溶多相剂型的制备方法的专利技术。该方法是依次投入含有非凝胶化基质形成剂的制剂和含有凝胶化基质的制剂，并将它们冷冻干燥，由此制备用于递送药学活性成分的多相速溶剂型(FDDF)。使用非凝胶化明胶作为非凝胶化基质形成剂，使用凝胶化明胶等作为凝胶化基质形成剂。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第4943581号说明书专利文献2：日本特表2013-522308号公报。
技术实现思路
专利技术要解决的课题但是，在上述现有技术中，需要用于实施冷冻干燥的特殊装置，无法使用制备普通片剂时的各种生产效率高的压片机。另外，由于用以往技术制备的超速崩解片剂的片剂硬度极低，所以期待显示可进行普通PTP包装的水平的片剂硬度的超速崩解片剂。因此，本专利技术要解决的课题在于：解决这样的在以往的超速崩解片剂中发现的技术课题，提供一种口腔内崩解片剂(超速崩解片剂)，其具有可保证患者确实服药的极高的崩解性(短的崩解时间)、且兼具可期待将片剂的破裂缺损减少至实用水平的程度的高的片剂硬度；进一步提供可不经冷冻干燥这样的复杂操作而制备这样的超速崩解片剂的简便方法。解决课题的手段本专利技术人发现，通过使口腔内崩解片剂中含有酸式羧甲基纤维素作为崩解剂成分的一种，可使用以往的制粒工序来制备兼具极高的崩解性和高的片剂硬度的超速崩解片剂，从而完成了本专利技术。更具体而言，本专利技术提供以下的方案。[方案1]口腔内崩解片剂，其水中崩解时间低于15秒，且片剂硬度为10N以上，其中，含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分。[方案2]方案1所述的口腔内崩解片剂，其进一步含有结晶纤维素。[方案3]方案1或2所述的口腔内崩解片剂，其进一步含有碳酸氢盐。[方案4]方案1~3任一项所述的口腔内崩解片剂，其中，片剂的比表面积为0.75~1.50mm2/mg。[方案5]方案1~4任一项所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其包括：将崩解性颗粒组合物与药效成分混合，将得到的混合物压片。[方案6]方案5所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其在制备崩解性颗粒组合物时包括湿式制粒工序。[方案7]方案5或6所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其在制备崩解性颗粒组合物时包括二阶段制粒工序。[方案8]方案5~7任一项所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其中，施加1~30kN的压片压缩力进行压片。[方案9]方案8所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其中，施加2~30kN的压片压缩力进行压片。[方案10]崩解性颗粒组合物，其用于方案5~9任一项所述的口腔内崩解片剂的制备方法，且含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分。专利技术效果通过本专利技术，可使用与普通片剂同样的装置简便地制备兼具极短的口腔内崩解时间和高的片剂硬度的超速崩解片剂。附图说明图1显示本专利技术的口腔内崩解片剂的表面积的计算方法。具体实施方式本专利技术涉及口腔内崩解片剂，其水中崩解时间低于15秒，且片剂硬度为10N以上，其中，含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分。在本专利技术的口腔内崩解片剂中，为了提高上述特性，优选进一步含有碳酸氢盐。本专利技术的口腔内崩解片剂中所含的碳酸氢盐的量可根据药效成分和崩解性颗粒组合物等其它成分的量以及种类等，由本领域技术人员适宜确定，通常为0.1~20重量%，优选为0.5~15重量%，进一步优选为0.5~10重量%。作为本专利技术中使用的碳酸氢盐，可使用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢铷和碳酸氢铯等产生二氧化碳、且可允许作为药剂成分的本领域技术人员公知的任意物质。需说明的是，在本专利技术的口腔内崩解片剂中，无需含有在以往技术的超速崩解片剂中实质上需要作为载体的明胶。为了防止被给予片剂的患者感到不适而吐出片剂，希望直至崩解进行到不能吐出的程度为止的时间尽可能地短。另外，希望直至结束崩解为止的时间也尽可能地短，使得迅速结束服药而不对下次以后的给药产生拒绝。实现这样优异的服药的片剂的水中崩解时间优选低于10秒，进一步优选低于7秒，最优选低于5秒。另外，从制备使用上的观点出发，需要片剂硬度高至某种程度，优选为20N以上，进一步优选为30N以上。需说明的是，这些物性值通过以下的条件·方法测定。硬度：使用数字木屋式硬度计(KHT-40N，株式会社藤原制作所)测定硬度(N)。水中崩解时间：根据日本药典中记载的方法(其中，无辅助盘)，使用崩解试验仪(NT-400，富山产业株式会社)测定水中崩解时间。但是，对于含有碳酸氢盐的片剂，通过使用辅助筒的方法进行测定。硬度和崩解时间分别进行4~6次测定，将它们的平均值作为测定结果。需说明的是，在上述测定中得到的水中崩解时间与在实际服用片剂时直至崩解进行到不能吐出片剂的程度为止的时间和口腔内崩解时间(直至结束崩解为止的时间)具有相关性。另外，对于实施例的口腔内崩解时间，将1片片剂含于口腔内，以不施加力的方式保持由舌和上颚夹持的状态，测定直至片剂完全崩解为止的时间。由数名成人男女总计每人各实施3次，将它们的平均值作为测定结果。另外，为了得到上述特性，希望本专利技术的口腔内崩解片剂的比表面积为0.75~1.50mm2/mg，优选为0.90~1.50mm2/mg，进一步优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
口腔内崩解片剂，其水中崩解时间低于15秒，且片剂硬度为10N以上，其中，含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.06 JP 2013-142189;2013.12.12 JP 2013-257201.口腔内崩解片剂，其水中崩解时间低于15秒，且片剂硬度为10N以上，其中，含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分。
2.权利要求1所述的口腔内崩解片剂，其进一步含有结晶纤维素。
3.权利要求1或2所述的口腔内崩解片剂，其进一步含有碳酸氢盐。
4.权利要求1~3任一项所述的口腔内崩解片剂，其中，片剂的比表面积为0.75~1.50mm2/mg。
5.权利要求1~4任一项所述的口腔内崩解片剂的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：平邑隆弘，板谷左枝，桥川尚弘，冈林智仁，坂口阿南，
申请(专利权)人：株式会社大赛璐，
类型：发明
国别省市：日本;JP