固体分散体制造技术

本发明专利技术提供用于实现药物活性成分的改善的溶解度和吸收度的固体分散体，其含有(1)无定形药物活性成分,(2)一种或更多种选自甲基纤维素和有机酸中的物质，(3)肠溶性基质材料。当其中含有甲基纤维素时，所述固体分散体除了甲基纤维素之外不含有水溶性聚合物。

Solid dispersion

The present invention provides dispersion for pharmaceutical active ingredients to improve the solubility and absorption of solids, which contains (1) amorphous drug active ingredient, (2) one or more selected from methyl cellulose and organic acid substances (3) enteric coated matrix material. When a methyl cellulose is included, the solid dispersion does not contain a water-soluble polymer other than methyl cellulose.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及固体分散体。具体地，本专利技术涉及固体分散体，其具有提高的活性药物成分的溶解度和吸收性质。本专利技术还涉及所述固体分散体的制备方法，含有所述固体分散体的药物组合物，以及所述固体分散体的药物用途。[
技术介绍
]在药物领域，采用固体分散体是有效改善活性药物成分(此后有时记为\API\)的溶解度和吸收性质、提高活性药物成分的生物利用度的技术。对于固体分散体已有报道，例如，专利文献1公开了一种固体分散体，其是含有水难溶性或水不溶性HER2抑制物质的药物组合物，其具有所述HER2抑制物质的改善的水溶解度。专利文献2公开了一种药物组合物，其含有水难溶性或水不溶性富含脂质斑块退缩物质(lipid rich plaque retracting substance)，其具有富含脂质斑块退缩物质的改善的水溶解度，专利文献3公开了制备固体分散体的方法，其中固体物质和溶剂以足够降低所述固体物质熔点的量进行热熔。此外，专利文献4公开了一种固体分散体，其含有p 38 MAP激酶抑制剂。进一步地，专利文献5公开了一种固体分散体，其包含具有特定化学结构的噻唑烷衍生物或其盐、水溶性聚合物(但是排除羟丙甲基纤维素和甲基纤维素)、羟丙甲基纤维素和/或甲基纤维素,其中，这些成分以特定重量比例含有。专利文献6公开了固体分散体制剂，其含有西尼地平或其药理学上可接受的盐以及选自甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等中的至少一种水溶性聚合物。专利文献7公开了一种固体分散体，其用作用于治疗涉及多巴胺D4受体的疾病的药物，所述固体分散体包含2-羰基噻唑衍生物，选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素中的至少一种水溶性聚合物，和酸，酸可以是无机酸或者有机酸。引用文献列表专利文献专利文献1:WO 02/48141专利文献2:WO 02/47723专利文献3:WO 02/100379专利文献4:WO 2006/006691专利文献5:JP 7-324086 A专利文献6:WO 2008/120724专利文献7:JP 2000-309588 A
技术实现思路
技术问题尽管已有如上所述的关于固体分散体的发现被报道，常规的固体分散体不能提供活性药物成分的足够的溶解度和吸收性质。这也可以从下述事实得到理解，例如，对于其中采用了某水溶性聚合物的固体分散体，由于药物的释放也开始于胃，药物成分在到达吸收位点前发生了重结晶和沉淀(EuropeanJournal of Pharmaceuticals and Biopharmacuetical,50(2000)47-60).因此希望提供一种固体分散体，其具有活性药物成分的提高的溶解度和吸收性质。解决技术问题的手段本专利技术发现，通过向水难溶性或水不溶性化合物中添加肠溶性基质材料和甲基纤维素、肠溶性基质材料和有机酸、或肠溶性基质材料、甲基纤维素、和有机酸来提供固体分散体，可以得到具有出色的溶出性质的组合物。进过进一步持续研究，本专利技术人完成了本专利技术。也就是说，本专利技术至少涉及以下[1]-[15]的方面。[1].固体分散体，其包含：(1)无定形活性药物成分；(2)选自甲基纤维素和有机酸中的一种或更多种物质；和(3)肠溶性基质材料，其中，当固体分散体包含甲基纤维素时，所述固体分散体除了甲基纤维素之外不包含水溶性聚合物。[2].根据权利要求1的固体分散体，其中，保持过饱和状态。[3].根据权利要求1的固体分散体，其中，所述活性药物成分具有不低于约80℃且不高于约350℃的熔点。[4].根据权利要求1的固体分散体，其中，所述活性药物成分具有在约37℃小于10mg/mL的水溶解度。[5].根据权利要求1的固体分散体，其由热熔挤出法(HME法)制备。[6].根据权利要求1的固体分散体，其中，所述固体分散体包含甲基纤维素，甲基纤维素相对于活性药物成分的重量比为约1％-3000％。[7].根据权利要求1的固体分散体，其包含一种或更多种有机酸。[8].根据权利要求1的固体分散体，其中，所述肠溶性基质材料是选自羟丙甲基纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和甲基丙烯酸共聚物中的一种或更多种肠溶性基质材料。[9].根据权利要求7的固体分散体，其中，有机酸选自富马酸、柠檬酸、琥珀酸和酒石酸。[10].根据权利要求1的固体分散体，其中，所述活性药物成分是水难溶性或水不溶性中枢神经系统酶抑制物质或血管扩张剂。[11].包含根据权利要求1-10中任一项的固体分散体的药物。[12].在固体分散体中保持活性药物成分的过饱和状态的方法，所述固体分散体是由热熔挤出法(HME法)制备的，其包含无定形活性药物成分、一种或更多种选自甲基纤维素和有机酸中的物质、和肠溶性基质材料，其中，当所述固体分散体包含甲基纤维素时，所述固体分散体不包含除了甲基纤维素之外的水溶性聚合物。[13].制备固体分散体的方法，所述固体分散体包含无定形活性药物成分、一种或更多种选自甲基纤维素和有机酸中的物质、和肠溶性基质材料，其中，当所述固体分散体包含甲基纤维素时，所述固体分散体不包含除了甲基纤维素之外的水溶性聚合物。[14].制备固体分散体的方法，该方法包括：形成含有无定形活性药物成分、一种或更多种选自甲基纤维素和有机酸中的物质和肠溶性基质材料的混炼物的步骤(当所述混炼物含有甲基纤维素时，所述混炼物不含有除了甲基纤维素之外的水溶性聚合物)。[15].制备固体分散体的方法，该方法包括：采用热熔挤出法形成含有无定形活性药物成分、一种或更多种选自甲基纤维素和有机酸中的物质和肠溶性基质材料的混炼物的步骤(当所述混炼物含有甲基纤维素时，所述混炼物不含有除了甲基纤维素之外的水溶性聚合物)。本专利技术的优势根据本专利技术，提供一种固体分散体，其具有活性药物成分的提高的溶解度和吸收性质。本专利技术的固体分散体通过API的过饱和，显示出水难溶性或水不溶性API的提高的溶出性质，从而以小剂量可以实现保持高的血液浓度-时间曲线下面积(AUC)。本专利技术的固体分散体因此从药物有效性来说具有优异的效果。附图说明[图1]图1显示了比较例1的X-射线粉末衍射的结果。[图2]图2显示了比较例2的X-射线粉末衍射的结果。[图3]图3显示了比较例3的X-射线粉末衍射的结果。[图4]图4显示了实施例1的X-射线粉末衍射的结果。[图5]图5显示了实施例2的X-射线粉末衍射的结果。[图6]图6显示了实施例3的X-射线粉末衍射的结果。[图7]图7显示了实施例4的X-射线粉末衍射的结果。[图8]图8显示了实施例5的X-射线粉末衍射的结果。[图9]图9显示了实施例6的X-射线粉末衍射的结果。[图10]图10显示了实施例7的X-射线粉末衍射的结果。[图11]图11显示了实施例8的X-射线粉末衍射的结果。[图12]图12显示了实施例9的X-射线粉末衍射的结果。[图13]图13显示了实施例10的X-射线粉末衍射的结果。[图14]图14显示了实施例11的X-射线粉末衍射的结果。[图15]图15显示了富马酸的X-射线粉末衍射的结果。[专利技术的详述说明]本专利技术将在后述进行更详细的说明。[无定形活性药物成分]本专利技术的固体分散体中含有的成分的无定形活性药物成分，是无定形状态的活性药物成分，可以不是完全地无定形，可以是不被一般地认为是晶体状态的本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体分散体，其包含：(1)无定形活性药物成分；(2)选自甲基纤维素和有机酸中的一种或更多种物质；和(3)肠溶性基质材料，其中，当固体分散体包含甲基纤维素时，所述固体分散体除了甲基纤维素之外不包含水溶性聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.18 JP 2014-0555431.固体分散体，其包含：(1)无定形活性药物成分；(2)选自甲基纤维素和有机酸中的一种或更多种物质；和(3)肠溶性基质材料，其中，当固体分散体包含甲基纤维素时，所述固体分散体除了甲基纤维素之外不包含水溶性聚合物。2.根据权利要求1的固体分散体，其中，保持过饱和状态。3.根据权利要求1的固体分散体，其中，所述活性药物成分具有不低于约80℃且不高于约350℃的熔点。4.根据权利要求1的固体分散体，其中，所述活性药物成分具有在约37℃小于10mg/mL的水溶解度。5.根据权利要求1的固体分散体，其由热熔挤出法(HME法)制备。6.根据权利要求1的固体分散体，其中，所述固体分散体包含甲基纤维素，甲基纤维素相对于活性药物成分的重量比为约1％-3000％。7.根据权利要求1的固体分散体，其包含一种或更多种有机酸。8.根据权利要求1的固体分散体，其中，所述肠溶性基...

【专利技术属性】
技术研发人员：野村幸弘，对马悠贵，海老泽丰，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP