本发明专利技术提供一种化合物，其为1-[(2-{[(烷基或芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)烷基]-5-烃基或取代的烃基-1H-吡唑羧酸或亚烷基羧酸或所述羧酸或所述亚烷基羧酸的烃基磺酰胺或取代的烃基磺酰胺，但条件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亚甲基羧酸。所述化合物可由下式表示。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、W、X以及Y如本说明书中所定义。可以施用所述化合物来治疗DP1、FP、EP1、TP和/或EP4受体介导的疾病或病状。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作用于多种前列腺素受体从而得到一般性抗炎反应的化合物相关申请的交叉引用本申请要求美国临时专利申请号61/360，755的权益，所述申请是于2010年7月I日提交并且以引用的方式整体并入本文。
技术介绍
1. 专利
本专利技术涉及化合物，用于制备它们的方法，包含它们的药物组合物和它们在医学中的用途，特别是它们在治疗由DPpFP'TP'EPi以及EP4前列腺素(PG)受体的配体的作用介导的病状中的用途。本专利技术化合物具有以下所示的一般结构并且作用于不同前列腺素受体，由此提供一般抗炎反应。2相关技术的概述EP1受体是7次跨膜受体并且它的天然配体是前列腺素PGE2。PGE2对于其它EP受体(EP2、EP3以及EP4类型)也具有亲和力。EP1受体与平滑肌收缩、疼痛(特别是炎症性、神经性以及内脏性疼痛)、炎症、过敏活性、肾调节以及胃或肠黏液分泌有关。前列腺素E2(PGE2)在小鼠脊髓中通过EP1受体亚型产生异常性疼痛并且通过EP2和EP3受体产生痛觉过敏。此外，已经证明在EP1敲除小鼠中疼痛敏感性反应减少了大约50%。EP1受体拮抗剂(0N0-8711)在慢性压迫性损伤的大鼠模型中减少痛觉过敏和异常性疼痛并且在术后疼痛的啮齿动物模型中抑制机械性痛觉过敏。已经证实了 EP1受体拮抗剂在治疗超敏性的人模型中的内脏疼痛中具有功效。因此，选择性前列腺素配体、激动剂或拮抗剂(取决于考虑何种前列腺素E受体亚型)具有类似于常规非固醇类抗炎药物的抗炎、解热以及镇痛特性，并且此外，抑制激素引起的子宫收缩并且具有抗癌作用。这些化合物诱发NSAID的一些基于机理的副作用的能力减弱，所述NSAID是无选择性的环氧合酶抑制剂。具体地说，所述化合物的胃肠毒性的可能性降低、肾副作用的可能性降低、对出血时间的影响降低以及在阿司匹林敏感性哮喘受试者中诱发哮喘发作的能力减弱。此外，由于避开潜在有益的前列腺素途径，这些试剂可以具有比NSAIDS和/或C0X-2抑制剂强的功效。(关于可以由EP4受体拮抗剂治疗的其它疾病，参见公布号US2005/0065200。)TP (又被称为TxA2)受体是由内源性介体血栓素刺激的类前列腺素受体亚型。这种受体的活化导致主要由它的血小板聚集和平滑肌收缩作用引发的各种生理作用，因此与前列腺环素受体活化的作用相反。已经在人肾中的肾小球和肾小球外血管组织中鉴定出TP受体。活化TP受体使肾小球毛细血管收缩并且抑制肾小球滤过率，从而表明TP受体拮抗剂对于肾小球肾炎、糖尿病以及脓毒症中的肾功能障碍可能是有用的。活化TP受体引起支气管收缩、微血管通透性增加、形成粘膜水肿和粘液分泌，这些是支气管哮喘的典型特有特征。已经研究TP拮抗剂作为潜在哮喘治疗剂，从而产生(例如)口服活性塞曲司特(Seratrodast) (AA-2414)。雷马曲班(Ramatroban)是目前正在作为抗哮喘化合物进行III期临床试验的另一种TP受体拮抗剂。由于DP1受体可以在某些个体中弓丨发哮喘反应，因此具有DP1拮抗剂特性的化合物可以用作抗哮喘药物。(关于可以用DP拮抗剂治疗的其它疾病和病状的公开，参见公开号2004/0162323。)最后，FP受体调节眼内压并且介导胃肠道和子宫中的括约肌的平滑肌收缩。因此，FP受体的拮抗剂适用于治疗生殖病症。(关于可以用FP受体拮抗剂治疗的其它疾病和病状，参见美国专利号6，511，999。)作为本专利技术的进一步背景，参见美国公布专利申请2007/0060596。专利技术简述本专利技术提供化合物，所述化合物是1-[(2_{[(烷基或芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)烷基]-5-烃基或5-取代的烃基-1H-吡唑羧酸或亚烷基羧酸或所述羧酸或所述亚烷基羧酸的烃基磺酰胺或取代的烃基磺酰胺，但条件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亚甲基羧酸。所述亚烷基可以是亚乙基。使用以下术语来定义本公开的专利技术。“烃基”是指仅具有碳原子和氢原子的烃基基团。优选地，烃基基团具有I至20个碳原子，更优选地I至12个碳原子并且最优选地I至7个碳原子。“取代的烃基”是指以下烃基基团，即其中氢原子和/或碳原子中的一个或多个(但不是全部)被 置换为卤素、氮、氧、硫或磷原子或包括卤素、氮、氧、硫或磷原子的基团(例如，氟代、氯代、氰基、硝基、羟基、磷酸酯基、硫醇基等)。“亚甲基”是指-CH2-连接基团。“亚乙基”是指-CH2CH2-连接基团。“亚烧基”是指_■价烧基连接基团。“烷基”是指直链、支链或环饱和脂肪族烃。优选地，烷基具有I至12个碳。更优选地，它是4至10个碳，最优选地4至8个碳的烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由羟基、氰基、烷氧基、=O、= S、NO2,卤素、二甲基氨基以及SH组成的组。“环烷基”是指环状饱和脂肪族烃基。优选地，环烷基具有3至12个碳。更优选地，它具有4至7个碳，最优选地5或6个碳。“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子系统的环的芳香族基团并且包括碳环芳基、杂环芳基以及联芳基。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由烷基、羟基、齒素、COOR6、NO2、CF3、N (R6) 2、CON (R6) 2、SR6、硫氧基、砜、CN以及OR6组成的组，其中R6是烷基。“碳环芳基”是指其中环原子是碳的芳基。“杂芳基”是指具有I至3个杂原子作为环原子、剩余的环原子是碳的芳基。杂原子包括氧、硫以及氮。因此，杂环芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑等。优选地，杂芳基具有2至10个碳。更优选地，它具有3至10个碳，最优选地3个碳。所述5-烃基可以是5-甲基并且所述(卤代或卤代烷基取代的苯基)烷基可以是(齒代或齒代烧基取代的苯基)甲基。根据本专利技术的化合物可以是1-[(2-{[(烷基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-亚乙基羧酸或1-[(2-{[(芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸氟代取代的烷基磺酰胺或亚烷基羧酸氟代取代的烷基磺酰胺，其中所述卤代选自由氟代、氯代以及溴代组成的组。所述卤代或卤代烷基取代的苯基可以选自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基组成的组。优选地，本专利技术的化合物可以是三氟代甲基磺酰胺，其中所述芳基是氯苯基。最优选地构成所述-{[(烷基)甲基]氧基}的所述烷基是3-戊基或环戊基。本专利技术进一步涉及含有上述化合物与药学上可接受的赋形剂的结合的药物组合物并且涉及它们在医学中的用途，特别是它们在治疗由DPpFPjP1以及EP4前列腺素(PG)受体的配体的作用介导的病状中的用途。本专利技术的化合物还可用于治疗由血栓素(TP)受体的配体的作用介导的病状。本专利技术的一些实施方案包括 1. 一种化合物，其为1-[(2_{[(烷基或芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)烷基]-5-烃基或取代的烃基-1H-吡唑羧酸或亚烷基羧酸或所述羧酸或所述亚烷基羧酸的烃基或取代的烃基磺酰胺，但条件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亚甲基羧酸。2.根据第I段所述的化合物，其中所述5-烃基是5-甲基。3.根据第2段所述的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.01 US 61/360,7551.一种化合物，其为1-[(2_{[(烷基或芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)烷基]-5-烃基或取代的烃基-1H-吡唑羧酸或亚烷基羧酸或所述羧酸或所述亚烷基羧酸的烃基或取代的烃基磺酰胺，但条件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亚甲基羧酸。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述5-烃基是5-甲基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述卤代或卤代烷基取代的苯基烷基是卤代或齒代烧基取代的苯基)甲基。4.根据权利要求3所述的化合物，其为1-[(2-{[(烷基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-亚乙基羧酸，其中所述卤代选自由氟代、氯代以及溴代组成的组。5.根据权利要求3所述的化合物，其为1-[(2-{[(芳基)甲基]氧基}卤代或卤代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸氟代取代的烷基磺酰胺或亚烷基羧酸氟代取代的烷基磺酰胺，其中所述齒代选自由氟代、氯代以及溴代组成的组。6.如权利要求4所述的化合物，其中所述卤代或卤代烷基取代的苯基选自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基组成的组。7.如权利要求3所述的化合物，其中所述卤代或卤代烷基取代的苯基选自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基组成的组。8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是三氟代甲基磺酰胺并且所述芳基是氯苯基。9.如权利要求6所述的化合物，其中所述烷基是3-戊基。10.如权利要求6所述的化合物，其中所述烷基是环戊基。11.一种化合物，其具有下式12.如权利要求11所述的化合物，其中R1选自由OH和NHSO2CF3组成的组。13.如权利要求12所述的化合物，其中R2和R3是H。14.如权利要求13所述的化合物，其中R4是烷基。15.如权利要求14所述的化合物，其中R4是甲基。16.如权利要求12所述的化合物，其中R5选自由H、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、齒素、硝基、氣基、氛基以及轻基、齒素、硝基、氣基和氛基取代的烧基、芳基、烧氧基、芳氧基组成的组并且R6是H。17.如权利要求16所述的化合物，其中R5选自由H、烷基、烷氧基、卤素以及氟化的烷基和烧氧基组成的组。18.如权利要求17所述的化合物，其中R5选自由氯代、溴代以及三氟代甲基组成的组。19.如权利要求12所述的化合物，其中Z是(CH2)。20.如权利要求12所述的化合物，其中Y是O。21.如权利要求12所述的化合物，其中W选自由烷基、苄基以及卤素取代的苄基组成的组。22.如权利要求21所述的化合物，其中W选自由具有4至7个碳原子的烷基组成的组。23.如权利要求22所述的化合物，其中W是环戊基。24.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组N- (3- {1-[5-氯代-2- (4-氯代-苄氧基)-苄基]-5-甲基-1H-吡唑_3_基}-丙酰基)-C，C，C-三氟代甲烷磺酰胺、3- {1...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·F·伍德沃，J·L·马尔托斯，J·W·王，H·J·坎加斯米特萨，W·C·卡林，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：
国别省市：
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