PDE5抑制剂组合物及治疗心脏病征候的方法技术

本发明专利技术方法及组合物的特征为，一种用于治疗或预防患者心脏病征候的ＰＤＥ５抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于一种治疗和预防心脏病症的方法及组合物。
技术介绍
心脏持续的处于血液动力学超负荷状态时，造成分子、细胞、肌肉以及腔室形态上的改变，是典型的心脏适应不良，将导致进一步心脏功能障碍，最后引发心脏衰竭。触发此等反应的病理生理刺激，包括高血压、心脏瓣膜疾病、神经激素压力及与帮浦功能衰退有关的腔室过度充装。这些触发多重细胞信号和转录途径的改变，将引发肌肉细胞生长、心肌功能恶化、肥大重塑和心脏扩张。现有的疗法无法充分地防止这些病理变化。心脏扩大是慢性且持续恶化的病症，最后导致心脏衰竭。超过5百万个美国人受心脏衰竭所影响，单在美国每年就有超过500,000个新病例，是死亡的主因。这些患者近半有高血压和明显心脏收缩减小的心脏肥大症，此症状目前没有特别经测试和认可的治疗方法。因此，对用于治疗心脏病症譬如心脏肥大的改良组合物和方法， 实有迫切的需求。
技术实现思路
本专利技术为治疗和预防心脏病症的方法和组合物。是以发现PDE5A在心脏遭受慢性压力，譬如持续的压力负载、儿茶酚胺刺激和其它型式的血液动力学负载，扮演着重要角色；以及在这背景下，抑制PDE5A而预防并逆转了形态、细胞和分子的心脏重塑，作为本专利技术的依据。 在一态样中，本专利技术大抵是强化患者(例如，人类病患)心脏功能的方法，这些有心脏病症的患者选自由下列所构成的群组心脏肥大、心脏收缩功能降低、心脏舒张功能降低、适应不良肥大症、收缩功能持平的心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、高血压心脏病、大动脉狭窄、肥大性心肌病、缺血后心脏重塑和心脏衰竭。方法包含对患者投予有效的PDE5抑制剂量，由投予抑制剂来增强心脏功能。在一具体实例中，该方法降低或逆转了心脏腔室重塑、心脏扩张、心肌细胞重塑(例如，降低肌肉细胞肥大)或分子的重塑。在另一具体实例中，PDE5抑制剂降低了选自由下列所构成群组的试剂的表达或生物活性金属蛋白酶、钙调神经酶(calcineurin)、有丝分裂原活化激酶(mitogen activated kinase)、Akt激酶、活化T细胞的核因子(NFAT)，RhoA及Rho激酶、PI3激酶、gpl30/Stat-3途径成分、硝基酪氨酸、氧化氮合成酶、和氧化氮合成酶未偶合有关联的试剂以及和氧化压力相关的试剂。在另一具体实例中，PDE5抑制剂通过蛋白激酶G来增强依赖于cGMP的信号。又在另一具体实例中，心脏腔室、细胞或分子的重塑是由刺激所引发(例如，压力超载、神经激素压力、心肌梗塞或容量超载)。又在另一具体实例中，通过测量与负载无关的松弛速率；测量与负载无关的心脏收缩性；测量与负载无关的心脏射出容积；或量测与负载无关的收缩末期容积，来评估心脏功能。使用选自由下列所构成群组的分析方法来测量心脏的功能多普勒超音波心动图、二维回音多普勒、脉冲波多普勒、连续波多普勒、示波臂套(oscillometric armcuff)、心导管插入术、核磁共振图像、正子放射型电脑断层扫描、胸部X光、射出分率测定(ejection fractiontest)、心动图、核子扫描、侵袭性心脏压力、侵袭性和非侵袭性地测量心脏压力-容积循环(电导心导管)。 在另一态样中，本专利技术提供给有心脏肥大倾向的患者(例如，人类病患)一种预防、降低或逆转心脏肥大的方法，该方法包含对患者投予有效剂量的PDE5抑制剂，由投予该抑制剂来预防心脏肥大。 在另一态样中，本专利技术提供给有心脏扩张倾向的患者(例如，人类病患)一种预防、降低或逆转心脏扩张的方法，该方法包含对患者投予有效剂量的PDE5抑制剂，由投予抑制剂来预防心脏扩大。 以上任何态样的各种具体实例中，PDE5抑制剂降低心脏腔室的重塑；降低细胞的重塑(例如，通过降低肌肉细胞大小)；或降低分子的重塑(例如，通过调节选自由下列所构成群组的试剂的表达或生物活性金属蛋白酶、钙调神经酶、有丝分裂原活化激酶、Akt激酶、活化T细胞的核因子、RhoA及Rho激酶、PI3激酶、gpl30/Stat-3途径成分、硝基酪氨酸、氧化氮合成酶、和氧化氮合成酶未偶合有关联的试剂以及和氧化压力相关的试剂。在一具体实例中，PDE5抑制剂改变试剂的活化作用。在另一具体实例中，PDE5抑制剂通过蛋白激酶G来增强依赖于cGMP的信号。 在以上任何态样的各种具体实例中，用PDE5抑制剂来治疗心脏病症，不需要调控纤维化过程或调控压力负载。在以上任何态样的其它具体实例中，PDE5抑制剂增强了与动脉血压效果无关、与肺脏血压效果无关、或与血管扩张效果无关的心脏功能。在以上任何态样的各种具体实例中，所投予PDE5抑制剂的浓度，达到血浆中有0.25倍半抑制浓度0.25×IC50、0.5×IC50、相当于IC50、5×IC50、10×IC50或50×IC50的PDE5抑制剂。在以上任何态样的其它具体实例中，PDE5抑制剂选择性地抑制PDE5。在以上任何态样的又其它具体实例中，所投予PDE5抑制剂在血浆中达到IC50为10nM。在以上任何态样的其它具体实例中，所投予PDE5抑制剂在血浆中达到50nM的峰值浓度。在以上任何态样的又其它具体实例中，所投予PDE5抑制剂在血浆中达到0.1至100、0.1至75.0、0.5至50.0、5至10、10至20、20至30或30至40nM的有效浓度。在以上任何态样的又其它具体实例中，有效浓度维持至少4至8、8至12或12至24个小时。 在其它态样中，本专利技术提供给有变化倾向的患者一种预防、降低或逆转适应不良心脏改变的方法，该方法包含对患者投予有效量的PDE5抑制剂，其中该抑制剂防止心脏适应不良改变(例如，与高血压或选自由下列所构成群组的病症有关的改变心脏肥大、心脏收缩功能降低、心脏舒张功能降低、心脏适应不良肥大症、收缩功能持平的心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、高血压心脏病、大动脉狭窄、肥大性心肌病、缺血后心脏重塑和心脏衰竭)。 在另一态样中，本专利技术提供给有需求的患者一种增强心肌能量的方法，该方法包含对患者投予有效量的PDE5抑制剂，其中投予该抑制剂增强了心肌能量。在其它具体实例中，心肌能量的分析通过下列评估来进行相对于高能磷酸盐的运用(腺核苷三磷酸，ATP)的高能磷酸盐的储存(磷酸基肌酸)的评估；相对于腺核苷二磷酸(ADP)的ATP的通量的评估；ADP和无机磷酸盐水平的评估；与总心脏工作量有关的心脏对氧气的消耗量的评估；以及与总肌肉工作量有关的分离心肌对氧气的消耗量的评估。 在另一态样中，本专利技术提供组合物以用来治疗选自由下列所构成群组的病症心脏肥大、心脏收缩功能降低、心脏舒张功能降低、适应不良肥大症、收缩功能持平的心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、高血压心脏病、大动脉狭窄、肥大性心肌病、缺血后心脏重塑和心脏衰竭，该组合物包含在医药上可接受的赋形剂中的至少0.1至200毫克的PDE5抑制剂，其中对患者投予该组合物使该组合物在血浆中的有效浓度至少达0.1至100nM(例如，0.1至75nM)。 在另一态样中，本专利技术提供用来治疗心脏肥大的组合物，该组成物包含在医药上可接受的赋形剂中的至少0.1至200毫克的PDE5抑制剂。 在以上态样的各种具体实例中，对患者投予该组成物，使该组合物在血浆中的有效浓度至少达0.1至100nM(例如，0.1至75、0.5至50、1至25、5至10、10至本文档来自技高网...

【技术保护点】
强化心脏病症患者心脏功能的方法，而该心脏病症选自由下列所构成的群组：心脏肥大、心脏收缩功能降低、心脏舒张功能降低、适应不良肥大症、收缩功能保留的心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、高血压心脏病、大动脉狭窄、肥大性心肌病、缺血后心脏重塑和心脏衰竭，该方法包括对该患者投予有效量的ＰＤＥ５抑制剂，其中，该抑制剂的投予增强了心脏功能。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D卡斯，泷本英树，H钱皮恩，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]