【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开的特征在于缺氧诱导因子hif-1和/或hif-2的抑制剂及其制备和使用方法。在本文所述的实施方式中，化合物阻断hif改变基因表达的能力，从而在肝细胞癌(hcc)和致盲眼病中提供治疗益处，例如，有效阻断肿瘤血管形成和免疫逃避所需的hif依赖性基因的表达，并阻断人hcc肿瘤异种移植物的生长和血管形成。在某些实施方式中，本文所述的化合物当与抗pd1治疗组合施用时，根除小鼠hcc肿瘤。在某些实施方式中，本文描述的化合物有效治疗缺血性视网膜疾病小鼠模型中的视网膜新生血管形成和血管渗透性过高，以及新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性小鼠模型中的脉络膜新生血管形成。
技术介绍
1、缺氧诱导因子(hif)。响应于o2可用性降低(缺氧)时，hif介导基因表达的变化。hif匹配o2的供应和需求，以便每个细胞接收足够的o2以满足其代谢需求。然而，对缺氧的适应性生理响应，例如hif介导的新生血管的产生(血管生成)可能会被疾病过程所利用；因此，hif会导致癌症和致盲眼病的发病。
2、肝细胞癌
3、肝细胞癌(hcc)是全球第三大癌症死...
【技术保护点】
1.一种治疗抑制HIF-1和/或HIF-2是有益处的病况或疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种治疗与缺氧相关或与缺氧诱导因子(HIF)-1α和/或HIF-2α表达增加相关或与这两者相关的病况或疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用能够抑制HIF介导的转录激活的式(I)化合物。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用第二治疗剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述第二治疗剂是化疗剂，例如卡铂、多柔比星、吉西他滨或紫杉醇。
5.根...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗抑制hif-1和/或hif-2是有益处的病况或疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种治疗与缺氧相关或与缺氧诱导因子(hif)-1α和/或hif-2α表达增加相关或与这两者相关的病况或疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用能够抑制hif介导的转录激活的式(i)化合物。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用第二治疗剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述第二治疗剂是化疗剂，例如卡铂、多柔比星、吉西他滨或紫杉醇。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述化疗剂是化疗免疫调节剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述化疗免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂靶向选自由ctla4、pd-1和pd-l1组成的组中的免疫检查点受体。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述疾病的病况是癌症。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
11.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用hif-1和/或hif-2抑制剂以及化疗免疫调节剂，例如免疫检查点抑制剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中环a是9元杂芳基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中环a是
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中环a是
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中环a任选地被1-4个xa取代，其中xa独立地选自由卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、氰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基和so2(c1-6烷基)组成的组。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中环a选自由以下组成的组：
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中环b是9元杂芳基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中环b是
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中环b是
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中环b任选地被1-4个xb取代，其中xb独立地选自由卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、氰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基和so2(c1-6烷基)组成的组。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中环b选自由以下组成的组：
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中环c是5元杂芳基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中环c是选自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、苯硫基、噁唑基...
【专利技术属性】
技术研发人员：格雷格·L·塞门札，阿克里特·索迪，沙伊玛·萨尔曼，大卫·J·迈尔斯，尤桑·黄，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：
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