多微粒L-薄荷醇制剂及相关方法技术

本发明专利技术提供了一种将L-薄荷醇用作活性成分的肠溶包衣多微粒制剂。在一个实施例中，多微粒制剂包括胃部环境中释放降低并在中性pH环境中释放提高的多个微粒。微粒包括以L-薄荷醇作为有效成分的核。向核提供的L-薄荷醇为纯度至少是80%的L-薄荷醇材料。肠溶包衣包覆在核上方。肠溶包衣可以在基本上为中性pH的环境中在约2小时内有效地释放至少80%的L-薄荷醇。本发明专利技术的其他方面包括制造和使用多微粒制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了一种将L-薄荷醇用作活性成分的肠溶包衣多微粒制剂。在一个实施例中，多微粒制剂包括胃部环境中释放降低并在中性pH环境中释放提高的多个微粒。微粒包括以L-薄荷醇作为有效成分的核。向核提供的L-薄荷醇为纯度至少是80%的L-薄荷醇材料。肠溶包衣包覆在核上方。肠溶包衣可以在基本上为中性pH的环境中在约2小时内有效地释放至少80%的L-薄荷醇。本专利技术的其他方面包括制造和使用多微粒制剂的方法。【专利说明】多微粒L-薄荷醇制剂及相关方法相关申请的交叉引用本申请要求于2011年2月11日提交的题目为“Multiparticulate Formulationsand Related Methods”的美国临时专利申请第61/441，716号的优先权,其全部内容结合于此作为参考，并且本申请也要求于2011年5月16日提交的题目为“MultiparticulateFormulations and Related Methods”的美国临时专利申请第61/486，523号的优先权,其全部内容结合于此作为参考。
本专利技术涉及用于将高纯度的L-薄荷醇输送到肠部的多微粒制剂，具体而言，涉及肠溶包衣的高纯度L-多微粒制剂(formulation)及相关方法。
技术介绍
在相当长的一段时间里，精油由于具有生物活性而被使用。现在，一些精油被用作药物。例如，植物辣薄荷或野薄荷是薄荷油的两种主要来源。薄荷油可以有效治疗诸如肠易激综合征(IBS)的肠胃失调的症状。这些症状包括疼痛、不适、肿胀、便秘和/或腹泻。临床试验显示，通过在包裹邻苯二甲酸乙酸纤维素肠溶性聚合物或其他肠溶型包覆聚合物的单位胶囊(single unit capsules)中使用薄荷油可以显著缓解与IBS相关的症状。为了在IBS的治疗中产生最大效能并避免相关的并发症，薄荷油可以定向地(locally)输送到肠部，而不被输送到胃部。如果在穿过幽门括约肌进入肠部之前从制剂中释放薄荷油，则其可以刺激消化道内的黏膜。释放的薄荷油直接进入胃部会导致胃灼热(胃部刺激)和胃食管反流病。因此，由于薄荷油通常采用口服给药，优选应将其制备成肠溶包衣。 用于治疗肠易激综合征的肠溶包衣单位胶囊包括现有的薄荷油。然而，即使肠溶包衣单位胶囊可以在胶囊进入肠部之前延缓薄荷油单位的释放，但是这种治疗IBS的方法仍具有许多缺点。这些缺点包括在胃部薄荷油从胶囊中的过早释放，导致胃灼热。而且，胶囊的意外咀嚼会导致肠溶包衣过早破裂并将精油释放到胃中。使用薄荷油的现有制剂，需要大剂量以达到薄荷油在体内的有效浓度。例如，每个上述胶囊需包含约200mg薄荷油并需每天服用3次，每次在餐前30min至60min服用。在一些情况下，可以将剂量增加为每天服用3次，每次服用2粒胶囊。肠溶包衣薄荷油是典型的单位制剂。然而，在单位制剂中，有几个原因使肠部吸收的薄荷油的剂量不同。首先，由于肠溶包衣的粘膜附着性，单位的肠溶胶囊制剂可能附着在食道上，并因此，不能在期望的时间内进入到胃部。由于单位的尺寸过大而不能通过胃部幽门瓣的收缩，类似于肠溶包衣单位片剂的单位肠溶包衣胶囊，已经显示出并未从单位制剂中释放出有效组分。由于明胶(或羟丙基甲基纤维素)密封包衣朝向较薄外侧肠溶衣的的溶胀而产生应力，所以胶囊的肠溶衣也可能过早破裂或破碎。与胃内容物相比，包括薄荷油的胶囊具有较低的比重，并且包括薄荷油的胶囊倾向于漂浮而不是沉淀然后穿过位于胃部与下部肠道之间的幽门收缩。在排空进入小肠之前，与食物一起服用的非崩解片或胶囊可以在胃部停留很长时间(10小时至15小时)。无论是否与食物一起服用，直径小于3mm的小微粒更有规律地在胃中排空。在进食状态下，将肠溶包衣硬明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊可能暴露于胃部环境中10小时至15小时的时候，这将导致肠溶包衣破裂且硬明胶(或羟丙基甲基纤维素)密封包衣溶解，从而导致薄荷油释放到胃中并引起胃灼热或胃刺激。即使当单位肠溶包衣胶囊完整及时地穿过幽门，当胶囊到达小肠时包衣溶解并将丸状精油释放到肠部中。这种剂量倾泻的情况，有效成分释放并在肠道的一个部分中具有很高的局部暴露，由于其妨碍均匀且稳定地将薄荷油泄漏到胃肠腔(G.1.lumen)中，这种方法也不是所期望的。这种高局部泄漏至胃肠腔的一个部分的方法实际上可能加重IBS的症状。胃中食物的量也显著地影响单位制剂。单位剂量的胃排空率是不稳定且无法预测的。在单位肠溶包衣片剂或胶囊排空进入小肠之前，与食物一起服用的单位肠溶包衣片剂或胶囊可以在胃中停留多个小时。因此，关于活性成分的生物可用浓度，单位制剂表现出个体内和个体间的差异性。根据管理指南，肠溶包衣单位胶囊绝不能与多单位肠溶包衣剂型具有生物等效性。美国专利申请第4，687，667号公开了一种包括薄荷油的单位肠溶制剂，除与本申请不一致的范围外，其全部内容结合于此作为参考。包含肠溶包衣薄荷油的现有有效地延缓释放的单位剂型具有另一种缺陷。当肠溶层崩解时，倾倒其主要的活性成分L-薄荷醇。L-薄荷醇的终末半衰期为1.34小时。因此，L-薄荷醇的全身暴露量(sistemic exp osure)限制在约4小时,从而需要相应的频率(通常为每天三次)以减轻IBS的症状。由于无法预期的吸收和在胃中较长的滞留时间，因此不期望使用单位非崩解缓释剂型。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供了一种具有肠溶包衣的使用高纯度L-薄荷醇的L-薄荷醇多微粒制剂。在一个实施例中，多微粒制剂包括具有胃部环境中释放降低并在中性pH环境中释放提高的多个微粒。微粒包括包含作为活性成分的L-薄荷醇的核。提供给核的L-薄荷醇为纯度至少是80%的L-薄荷醇材料，诸如包括液态或L-薄荷醇结晶的纯化L-薄荷醇。肠溶包衣包覆在核上。肠溶包衣可以在基本为中性pH的环境中在约2个小时内有效地释放至少80%的L-薄荷醇。在另一实施例中，以重量百分比计，核包括约30%至70%的L-薄荷醇、约25%至约60%的微晶纤维素、约0.5%至约4%的羟丙甲纤维素、约1%至约3%的聚山梨酸酯80、约2%至约15%的胶状二氧化硅、约4%至约6%的交联羧甲基纤维素纳以及约0.5%至4%的抗坏血酸。包括轻丙甲纤维素的次级包衣(sub-coating)位于核上。肠溶包衣位于次级包衣上。并且，微粒的平均直径不大于3mm。本专利技术还提供了制造多微粒制剂的方法。本专利技术的制造L-多微粒制剂的示例性方法包括制备包括作为活性成分的晶态L-薄荷醇的多个核，干燥所述核，使用肠溶包衣包覆核，该肠溶包衣可以在基本上为中性pH的环境中在约2个小时内有效地释放至少80%的L-薄荷醇；干燥肠溶包衣包覆的核。在特别优选的实施例中，核与肠溶包衣包覆的核的温度保持30°C以下。可以根据附图和一些实施例的以下描述更好的理解本专利技术的现有或其他客体、方面和优势。【专利附图】【附图说明】图1是本专利技术的多微粒剂型的不同样本在0.1HCl溶液(酸性阶段)和随后在基本上pH=6.8的缓冲液(缓冲阶段)中的溶解图。【具体实施方式】在上述
技术实现思路
、一些实施例的详细描述和参考附图中，参考本专利技术的特定部件(包括方法步骤)。应该理解，在本说明书中本专利技术所公开的内容包括所有此类特定部件的可能组合。例如，在可能的范围内也可以使用在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：赛义德·M·沙阿，丹尼尔·哈森，萨拉·哈森，
申请(专利权)人：ZX制药有限责任公司，
类型：
国别省市：