一种含有唾液酸基团的脂质衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，提供了一种可广泛用于微粒制剂修饰的含有唾液酸基团的脂质衍生物，具有式（1）所描述的结构，并且其中的R1代表-OH，-HNCOCH3，-NHCOCH2OH中的一种；R2-HN片段来自R2-NH2，R2-NH2是含有伯胺基团的化合物。本发明专利技术提供的含有唾液酸基团的脂质衍生物可以用于多种微粒制剂的表面修饰，并赋予所修饰制剂靶向分布的能力。（1）

【技术实现步骤摘要】
一种含有唾液酸基团的脂质衍生物及其应用
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有唾液酸基团的脂质衍生物，其制备方法以及应用，尤其是用于微粒制剂的制备和修饰。
技术介绍
唾液酸（sialicacid,SA）是一类含有9个碳原子并具有吡喃糖结构的酸性氨基糖，系统命名为5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖。根据5号碳上取代基的不同构成了不同的唾液酸衍生物。主要的三种唾液酸为Neu5Ac、Neu5Gc和KDN，其中Neu5Ac在脊椎动物体内最为常见。它们的结构如下所示。SA普遍存在于哺乳动物的细胞膜表面，如人红细胞及血管内皮细胞表面均由其高度覆盖。研究表明，红细胞经唾液酸酶处理后其寿命从原来的120天锐减到几个小时（DeninnoMP.TheSynthesisandGlycosidationof-AcetylneuraminicAcid[J].Synthesis,1991,1991(8):583-593.）。另外，许多病原体利用SA“装扮”自身，以掩蔽其抗原表位，抑制补体旁路途径的激活，降低了免疫原性，从而成功逃脱宿主免疫系统的攻击（CharlandN,KobischM,Martineau‐DoizéB,etal.RoleofcapsularsialicacidinvirulenceandresistancetophagocytosisofStreptococcussuiscapsulartype2[J].FEMSImmunology&MedicalMicrobiology,1996,14(4):195-203.MadicoG,NgampasutadolJ,GulatiS,etal.FactorHbindingandfunctioninsialylatedpathogenicneisseriaeisinfluencedbygonococcal,butnotmeningococcal,porin[J].TheJournalofImmunology,2007,178(7):4489.）。肿瘤的转移也与SA的“免疫伪装”作用有关（SuzukiM,NakayamaJ,SuzukiA,etal.Polysialicacidfacilitatestumorinvasionbygliomacells[J].Glycobiology,2005,15(9):887.）。自然界的SA衍生物中，SA往往通过2位碳上的羟基与蛋白质或磷脂分子进行连接。目前对SA的构效研究认为，SA结构中2位碳上所连接的羧基对其体内活性的发挥具有关键作用，是其与选择素等受体作用的关键基团（ThomasG.Marron,ThomasJ.Woltering,GabrieleWeitz-Schmidt.C-MannoseDerivativesasPotentMimicsofSialylLewisX，TetrahedronLetters,Vol.37,No.50,pp.9037-9040,1996），因此见于报道的专利或学术论文均是通过SA的2位碳上的羟基或者是5位碳上的N原子与其他片段进行连接。专利US005243035A中报道了一种SA脂质衍生物，其是通过将SA的2位碳上的羟基进行烷基化取代而获得的。其合成步骤多、难度大。本专利技术中，我们使用SA的羧基与带有伯氨基片段的脂质化合物进行偶联，不仅反应活性高、副反应少、收率高、产物易于纯化，更为意外是是，所获得的含有唾液酸基团的脂质衍生物可以用于微粒制剂的制备及修饰，并赋予该制剂特殊的体内性质。我们的研究表明本专利技术中所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物用于脂质体、乳剂等微粒制剂的修饰时，具有极好的肿瘤靶向性和脑靶向性。
技术实现思路
本专利技术提供了一种可广泛用于微粒制剂修饰的含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，具有式（1）所描述的结构。并且其中的R1代表-OH，-HNCOCH3，-NHCOCH2OH中的一种；R2-HN片段来自R2-NH2，R2-NH2是含有伯胺基团的化合物。作为优选的一组含有唾液酸基团的脂质衍生物，具有式（1）所描述的结构，其中R1代表-OH、-HNCOCH3、-NHCOCH2OH中的一种；R2-HN片段来自R2-NH2，R2-NH2是磷脂酰基乙醇胺、直链或支链烷基伯胺、磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基中的一种，并且所述磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基中聚乙二醇片段的分子量为1000-10000道尔顿。作为更优选的一组含有唾液酸基团的脂质衍生物，具有式（1）所描述的结构，其中R1代表-OH、-HNCOCH3、-NHCOCH2OH中的一种；R2-HN片段来自R2-NH2，R2-NH2是二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰乙醇胺、蛋黄磷脂酰基乙醇胺、硬脂酰油酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰亚油酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰亚油酰磷脂酰乙醇胺、二癸酰磷脂酰乙醇胺、二辛酰磷脂酰乙醇胺、二己酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基（DSPE-PEG-NH2）、二棕榈酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基（DPPE-PEG-NH2）、二油酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基（DOPE-PEG-NH2）、二月桂酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基（DMPE-PEG-NH2）、二十二胺、二十胺、十八胺、十六胺、十四胺、十二胺或3-甲基-n-戊胺。并且所述磷脂酰乙醇胺聚乙二醇氨基中聚乙二醇片段的分子量为1000-10000道尔顿。作为特别优选，本专利技术所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物具有式（1）所描述的结构，其中R1为-HNCOCH3；R2-HN片段来自R2-NH2，R2-NH2选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、十八胺、十六胺、十四胺、十二胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000氨基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇5000氨基、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000氨基、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇5000氨基中的一种。作为特别优选的个别的化合物，本专利技术所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物具有式（1）所描述的结构，其中R1为-HNCOCH3；R2-HN片段来自R2-NH2，R2-NH2选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000氨基和十八胺中的一种。本专利技术所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物采用如下方法合成：将唾液酸（Nen5Ac，Neu5Gc或者KDN）1位上的羧基用EDC/NHS进行活化，之后该活化的羧基与伯胺基团化合物的伯胺基团进行偶联，得到含有唾液酸基团的脂质衍生物。具体化合物的合成方法参见“具体实施方式”部分。本专利技术还提供了所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物的应用，所述含有唾液酸基团的脂质衍生物可以单独或与其他物质联合用于制备乳剂、微乳、脂质体、固体脂质纳米粒、囊泡、胶束或纳米结构载体。该含有唾液酸基团的脂质衍生物在微粒制剂中充当表面活性剂，具体而言，即将此化合物单独作为表面活性剂或是添加到构建乳剂、微乳、脂质体、固体脂质纳米粒、囊泡、胶束或纳米结构载体的膜材料中来制备制剂。本专利技术带来的有益结果本专利技术提供的含有唾液酸基团的脂质衍生物可以用于多种微粒制剂的表面修饰，并赋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，具有式（I）的结构：(I)并且结构中R1代表‑OH，‑HNCOCH3，‑NHCOCH2OH中的一种；R2‑HN片段来自R2‑NH2，R2‑NH2是含有伯胺基团的化合物。

【技术特征摘要】
1.一种含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，具有式（I）的结构：(I)并且结构中R1代表-OH，-HNCOCH3，-NHCOCH2OH中的一种；R2-HN片段来自R2-NH2，R2-NH2是含有伯胺基团的化合物；所述R2-NH2是磷脂酰基乙醇胺、直链或支链烷基伯胺、磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基中的一种。2.如权利要求1所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，所述磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基中聚乙二醇片段的分子量为1000-10000道尔顿。3.如权利要求1所述的含有唾液酸基团的脂质衍生物，其特征在于，所述R2-NH2是二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰乙醇胺、蛋黄磷脂酰基乙醇胺、硬脂酰油酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰亚油酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰亚油酰磷脂酰乙醇胺、二癸酰磷脂酰乙醇胺、二辛酰磷脂酰乙醇胺、二己酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺聚乙二醇氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓意辉，佘振南，张婷，宋艳志，程晓波，欧瀚杰，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21