纳米微粒喹唑啉衍生物制剂制造技术

本发明专利技术涉及纳米微粒喹唑啉衍生物组合物，其具有改良的药物动力学特征和减少的进食／空腹差异。所述组合物的纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约２０００ｎｍ，且用于治疗过度增殖疾病，例如癌症和其它肿瘤疾病。所述组合物可以包含喹唑啉胺衍生物，例如埃罗替尼或其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及纳米微粒喹唑啉衍生物组合物，其用于治疗过度增殖疾病，包括癌症和其它肿瘤病患。 专利技术概述 这里所公开的组合物通常包括有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的纳米微粒喹唑啉衍生物，和至少一种表面稳定剂。所述表面稳定剂通常吸附或结合于纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒的表面。任选，所述组合物可以包含药学上可接受的载体和任何适宜的赋形剂。 这里所公开的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物可以有效治疗许多疾病或病患，包括但不限于过度增殖疾病，例如癌症和其它肿瘤疾病。在一些实施方式中，这里所公开的药用组合物可以包括喹唑啉衍生物，所述喹唑啉衍生物可有效作为激酶抑制剂、抗炎药、抗菌剂、TNF-α产生抑制剂、T-细胞增殖抑制剂、抗微生物剂、抗病毒剂(例如抗HIV剂)、抗高血压药、抗弓形体药、抗结核药、人腺苷受体拮抗剂。 本专利技术的优选剂型是固体剂型，尽管可以使用任何药学上可接受的剂型。 本专利技术的另一方面涉及包含纳米微粒喹唑啉衍生物的药用组合物，在一些实施方式中，所述喹唑啉衍生物是埃罗替尼或其盐。埃罗替尼，也称作盐酸N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，以商品名Tarceva出售。埃罗替尼是蛋白激酶抑制剂。这里所公开的药用组合物可以包含纳米微粒埃罗替尼颗粒或其盐，其具有吸附或结合于药物颗粒表面的表面稳定剂。 本专利技术的一个实施方式包括一种纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物，其中所述纳米微粒喹唑啉衍生物的药物动力学特征不受服用该组合物的患者的进食或空腹状态之影响。 而在另一实施方式中，本专利技术包括一种纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物，其中给予空腹状态患者该组合物生物等效于给予进食状态患者该组合物。 本专利技术又一实施方式涉及一种纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)药用组合物，其还包括另外一种或多种用于治疗过度增殖疾病(例如癌症和其它肿瘤疾病)的化合物。例如，另外的化合物可以包括吉非替尼、pertuzamib、紫杉醇、顺铂、卡铂、吉西他滨、贝伐单抗、替莫唑胺、舒尼替尼(sutent)、来氟米特、多西他赛、伊马替尼、laptinib、canertinib、多柔比星、瓦他拉尼、索拉非尼、亚叶酸、卡培他滨、cetixuimab及其组合。所述一种或多种另外的化合物可以纳米微粒颗粒或其它适宜的形式存在于药用组合物中。 本专利技术还公开了制备本专利技术的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物的方法。这种方法包括在足以提供有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物的条件下，将所述纳米微粒喹唑啉衍生物与至少一种表面稳定剂接触一定时间。所述一种或多种表面稳定剂可以在所述喹唑啉衍生物颗粒尺寸减小之前、期间或之后与纳米微粒喹唑啉衍生物接触。 本专利技术还涉及用本专利技术的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物治疗包括但不限于过度增殖疾病，优选癌症，更优选非小细胞肺癌(NSCLC)的方法。这种方法包括给予患者治疗有效量的本专利技术纳米微粒喹唑啉衍生物组合物。使用本专利技术的纳米微粒组合物的其它治疗方法是本领域技术人员已知的。 前述概述和下述详述都是示例性和解释性的，且预期提供对所要求保护的专利技术的进一步说明。根据下述本专利技术的详细描述，本领域技术人员将轻易理解其它目的、优点和新颖特征。 专利技术详述 本专利技术涉及包含喹唑啉衍生物(其可以包括喹唑啉胺衍生物，例如埃罗替尼或其盐)的纳米微粒组合物。该组合物包含喹唑啉衍生物和优选至少一种吸附或结合于药物表面的表面稳定剂。该喹唑啉衍生物颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm。 如′684专利所教导的，且如以下实施例所举例说明的，并非所有表面稳定剂与活性物质的组合都将生成稳定的纳米微粒组合物。然而，令人惊讶的发现，可以制备稳定的纳米微粒喹唑啉衍生物制剂。 与相同喹唑啉衍生物的常规的、非纳米微粒组合物相比，本专利技术的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)制剂的优点包括但不限于(1)片剂或其它固体剂型的尺寸更小；(2)获得相同的药理效果所需的药物剂量更小；(3)生物利用率提高；(4)喹唑啉衍生物组合物在进食或空腹状态下给药时的药物动力学特征基本相似；(5)喹唑啉衍生物组合物在进食或空腹状态下给药时的生物等效性；(6)喹唑啉衍生物组合物的溶出速率增加；和(7)喹唑啉衍生物组合物可以与其它用于治疗过度增殖病患(例如癌症和非小细胞肺癌)的活性物质结合使用。 本专利技术还包括具有一种或多种无毒性的生理学上可接受的统称为载体的载体、佐剂或赋形剂的纳米微粒喹唑啉衍生物(例如埃罗替尼或其盐)组合物。所述组合物可以被配制用于胃肠外注射(例如静脉内、肌内或皮下注射)；以固体、液体或气溶胶形式口服给药；阴道、鼻、直肠、眼、局部(粉末、软膏或滴剂)、口腔、脑池内、道、鼻、直肠、眼、局部(粉末、软膏或滴剂)、口腔、脑池内、腹膜内或表面给药；等。 本专利技术的优选剂型是固体剂型，但可以使用药学可接受的任何剂型。示例性的固体剂型包括但不限于片剂、胶囊、香囊(sachets)、锭剂、散剂、丸剂或颗粒剂，并且所述固体剂型可以是例如速融(fastmelt)剂型、控释剂型、冻干剂型、延迟释放剂型、延长释放剂型、脉冲式释放剂型、速释和控释混合剂型，或其组合。固体片剂是优选的。 本文使用如下提出的并贯穿该申请的几个定义来描述本专利技术。 如本文使用的，术语“有效平均颗粒尺寸小于约2000nm”意思为当通过例如沉降流分离(sedimentation flow fractionation)、光子相关光谱、光散射、盘离心和其它本领域技术人员已知的技术测量时，至少约50％的纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒(例如盐酸埃罗替尼)的尺寸小于约2000nm。 本领域技术人员将理解，如本文使用的，“约”将根据其应用的上下文在一定程度上变化。如果根据该术语应用的上下文，对于本领域技术人员而言，其使用不是清楚的，那么“约”意思是不超过具体表达(term)的正负10％。 如本文使用的，关于稳定的纳米微粒喹唑啉衍生物颗粒(例如稳定的埃罗替尼颗粒)，“稳定的”意味着、但不限于一种或多种下述参数(1)所述颗粒不会因为粒子间吸引力而显著絮凝或凝聚，颗粒尺寸也不会随时间而显著增加；(2)所述颗粒的物理结构不会随时间而改变，例如从非晶相转变为晶相；(3)所述颗粒是化学稳定的；和/或(4)在制备本专利技术的纳米颗粒过程中，所述喹唑啉衍生物没有经历处于或高于所述喹唑啉衍生物熔点的加热步骤。 术语“常规的”或“非纳米微粒活性物质”意思是增溶的(solubilized)活性物质或有效平均颗粒尺寸大于约2000nm的活性物质。本文所定义的纳米微粒活性物质的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm。 如本文使用的短语“水难溶性药物”指那些在水中溶解度小于约30mg/ml、小于约20mg/ml、小于约10mg/ml或小于约1mg/ml的药物。 如本文使用的，短语“治疗有效量”意思是为需要这种治疗的患者提供给予所述药物所希望产生的特定药理学反应的药物剂量。要强调的是，在具体实例中，纵使本领域技术人员认为该剂量是治疗有效的，但给予特定患者的药物的治疗有效量对于治疗本文描述的病患/疾病并不总是有效的。 A.本专利技术的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物的优选特征本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的纳米微粒喹唑啉衍生物组合物，该组合物包括：　　　　（ａ）有效平均颗粒尺寸小于约２０００ｎｍ的至少一种喹唑啉衍生物或其盐的颗粒；和　　　　（ｂ）至少一种表面稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G利弗西奇，S詹金斯，
申请(专利权)人：伊兰制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]