纳米粒氯吡格雷制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物的组合物，其具有改进的生物利用度。所述组合物的纳米粒氯吡格雷微粒具有小于约２０００ｎｍ的有效平均粒径，其用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变。还可将氯吡格雷微粒配制为控释聚合包衣递药系统或基质递药系统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米粒氯吡格雷制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2005年5月9日提交的美国专利临时申请笫 60/679,398号的优先权。专利
总的来说，本专利技术涉及用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变的 化合物和组合物。更具体地说，本专利技术涉及纳米粒氯吡格雷或其盐或衍 生物和包含纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物的组合物。纳米粒氯吡格雷 组合物可具有小于约2000 nm的有效平均粒径。本专利技术也涉及制备和使 用纳米粒氯吡格雷组合物的方法。背景A.关于氯吡格雷的背景除1918年外，从1900年起每年在美国心血管疾病都是头号杀手 (Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update: A Report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee, Circulation Feb. 14, 2006)。每天将近2500名美国人死于心 血管和相关疾病。这超过了接下来四个主要死因的总和(癌症、慢性下呼 吸道疾病、意外事故和糖尿病)(同前)。心血管和相关疾病实例包括各种 类型的中风(例如栓塞性中风、缺血性中风和暂时性脑缺血发作)、外周 动脉疾病、血凝块(例如血栓或栓塞)和冠状动脉疾病，它们可引起心肌 梗死、心纟支痛禾口心力衰竭。使动脉(例如在心脏病发作情况下的冠状动脉，或通向脑部的动脉， 或在中风情况下脑内的动脉)闭塞的血凝块可引发心脏病发作和中风两种情况。虽然形成血凝块的原因有多种，但常见原因是动脉粥样硬化症。 在动脉粥样硬化症中，脂肪和胆固醇在动脉内累积，使动脉壁变硬，使动脉通道变窄。这种动脉粥样硬化累积物有时脱离(break free)或裂开， 引起可导致心血管损伤的血凝块形成。也可在动脉粥样硬化斑沉积物周 围形成血凝块。对于这些情况，共同的预防性措施和治疗包括预防血小板凝集疗 法。举例而言，包括华法林和肝素在内的抗凝剂靶向凝血级联中的关键 因子，例如因子II、 VII、 IX和X,抗血小板剂如阿司匹林则抑制凝血 块形成过程中的血小板聚集或聚合。阿司匹林通过预防形成血栓烷发挥 作用，血栓烷是血小板产生的一种关键凝血因子。另 一种抗血小板药物氯吡格雷，通过直接抑制二磷酸腺苷(ADP)与 其受体结合和随后ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIa复合物的活化，抑制ADP 诱导的血小板凝集。它还通过阻断释放的ADP对血小板活化的放大作 用，抑制由非ADP激动剂诱导的血小板凝集。硫酸氢氯吡格雷的化学名称为硫酸(+)-(S)-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻 吩并吡啶-5(4H)-乙酸曱酯(1:1) d硫酸氢氯吡格雷的实验式为 C1fiH,fiClN07S.H7S04，其分子量为419.9。结构式如下O IIH,SO,硫酸氢氯吡格雷为白色至类白色粉末。它在中性pH时几乎不溶于 水，但在pH1.0时易溶。它也易溶于甲醇，微溶于二氯甲烷，几乎不溶 于乙醚。可市购得到Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partemshipof New York, NY的注册商标为PLAVIX⑧的硫酸氬氯吡格雷。以推荐剂 量75mg每天1次给予PLAVIX⑧口服片剂。提供的PLAVD^为两面凸 起具凹入图案的粉色圓形薄膜包衣片，其含有97.875mg硫酸氢氯吡格 雷，为75mg摩尔当量的氯吡格雷碱。已指出硫酸氢氯吡格雷可减少血栓事件，例如近期心肌梗死(MI)、 近期中风或已查明的动脉疾病，经i正明可降低新缺血性中风、新MI和 其它血管死亡的联合终点事件率。对于急性冠状动脉综合征患者，业已 证明硫酸氢氯吡格雷可降低心血管死亡、MI或中风的联合终点事件发 生率以及心血管死亡、MI、中风或难控制性缺血的联合终点事件发生率。举例而言，氯吡格雷业已阐述于美国专利第4,847,265号"Dextro-Rotatory Enantiomer of <formula>formula see original document page 9</formula>and the Pharmaceutical Compositions Containing It"、第5,576，328号"Method for the Secondary Prevention of Ischemic Events"、 第 5,989,578号 "Associations of Active Principles Containing Clopidogrel and an Antithrombotic Agent"、第6,429,210号和第 6,504,030号(两者皆为 "Polymorphic Clopidogrel Hydrogen Sulphate Form")、第6,635,763号"Process to Prepare Clopidogrel"、第6,737,411 号和第6,800,759号(两者皆为"Racemization and Enantiomer Separation of Clopidogrel")和第6,858,734号"Preparation of(S)-Clopidogrd and Related Compounds"中。氯吡格雷在预防和治疗由血小板凝集引起的病变中具有很高的治疗 价值。然而，因为氯吡格雷几乎不溶于水，可能难有显著的生物利用度。 本领域需要克服纳米粒氯吡格雷制剂的这一问题和与在预防和治疗由血 小板凝集引起的病变中使用氯吡格雷有关的其它问题。本专利技术满足这一 需要。因而，本专利技术涉及用于治疗心血管疾病的纳米粒氯吡格雷或其盐或 衍生物组合物。此外，本专利技术进一步包括业已用一种或多种用于持续和/ 或延时控释药物的聚合体包衣包被的纳米粒氯吡格雷微粒。B.关于纳米粒活性药物组合物的背景纳米粒活性药物组合物首先阐述于美国专利第5,145,684号("'684专 利")，是由在其表面吸附非交联表面稳定剂的溶解性很差的治疗或诊断 药物组成的微粒。'684专利并没有阐述氯吡格雷纳米粒组合物。举例而言，制备纳米粒活性药物组合物的方法阐述于美国专利第 5,518,187号和第5,862,999号(二者皆为"Method of Grinding Pharmaceutical Substances")、美国专利第5,718,388号"Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"禾口美国专利第5,510,118号"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"中。举例而言，纳米粒组合物也阐述于以下美国专利中第5,298,262 号 "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization";第5,302,401号"Method to Reduc本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的纳米粒氯吡格雷组合物，所述组合物包含：（ａ）具有小于约２０００ｎｍ的有效平均粒径的氯吡格雷或其衍生物或盐微粒；和（ｂ）至少一种表面稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GG利弗西奇，S詹金斯，
申请(专利权)人：伊兰制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]