本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种罗氟司特固体分散体及其制备方法和由该固体分散体制备的罗氟司特固体制剂。以罗氟司特为药用活性成份，与聚乙二醇或Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)一起经微波辐射熔融法制备罗氟司特固体分散体，将固体分散体粉碎后与适宜的药用辅料混合压片或装填胶囊制成速释制剂，解决水难溶性药物罗氟司特的迅速溶出问题。本发明专利技术中的罗氟司特速释制剂适用于治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘，减轻疾病发作和加重。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，特别是涉及含聚乙二醇或Soluplus的罗氟司特固体 分散体及其制备方法和由该固体分散体制备的罗氟司特固体速释制剂。
技术介绍
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，以下简称 C0PD) 是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆、呈进行性发 展，与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。coro主要累及肺脏， 但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。肺功能检查对明确是否存在气流受限有重要 意义。在吸入支气管舒张剂后，如果一秒钟用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV 1/ FVC% )〈70%，则表明存在不完全可逆的气流受限。根据FEV/FVC、FEV1%预计值和临床表 现，coro的严重程度分为轻度、中度、重度和极重度四个分级。coro病程分期包括稳定期和 急性加重期，急性加重期时，在疾病过程中，病情出现超越日常状况的持续恶化，并需改变 coro的日常基础用药。 哮喘是一种常见病、多发病。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000 万。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病。哮喘患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸 闷或咳嗽等症状为主要表现，这些症状经常在患者接触烟雾、香水、油漆、灰尘、花粉等刺激 性气体或变应原之后发作，夜间和（或）清晨症状也容易发生或加剧。症状通常是发作性 的，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时可能致 命。控制不佳的哮喘患者对日常工作及日常生活都会发生影响，导致活动、运动受限，使生 命质量下降。哮喘反复发作可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰 竭等并发症。 罗氟司特和其活性代谢物（罗氟司特N-氧化物）是选择性磷酸二酯酶4 (PDE4) 抑制剂。罗氟司特和罗氟司特N-氧化物抑制TOE4 (在肺组织中一种主要的环-3'，5' -磷 酸腺苷（环AMP)-代谢酶）活性导致细胞内环AMP的蓄积，通过这种特殊机制罗氟司特在 哮喘和coro患者中发挥其治疗作用。 罗氟司特在水和含水系统中的溶解度较低，在水中的溶解度仅为0. 52-0. 56mg/L。 罗氟司特在正辛醇和PH7. 4磷酸盐缓冲液中的分配系数为IogP = 3. 99,为低溶解度高渗 透性药物。罗氟司特的生物利用度基本上取决于药物从固体制剂中的溶出，溶出快，吸收就 快。 对物料进行微粉化处理，是改善水难溶性药物最常用的处理方法，申请号分别为 201210261940. 7、201210070877. 9、201210593342. X 的专利申请，公开了罗氟司特不同的微 粉化处理方法，粒径应优选小于20 μ m。在一定程度上改善药物的溶解度和溶出度。但罗氟 司特自身或罗氟司特与乳糖一起进行气流粉碎时产生的静电作用使罗氟司特极易堵塞进 料口和出料口，且粘附粉碎机器壁，需要及时清理进料口和出料口，比较耗时而且造成物料 的浪费，另外罗氟司特经气流粉碎后易团聚成块，在使用前还需要进行解聚处理。 申请号为03804230. 4的专利申请，公开了以聚乙烯吡咯烷酮（PVP)为赋形剂 的罗氟司特口服剂型，采用PVP为粘合剂或者采用PVP与其他粘合剂一起作为混合粘合 剂，制备罗氟司特-PVP固溶体，喷雾干燥制粒，以提高罗氟司特的溶出和吸收。申请号为 201110238135. 8的专利申请，在处方中加入了倍他环糊精，增加罗氟司特的溶解度和溶出 度。申请号为201210492939. 5的专利申请中将活性成分罗氟司特与丙酮、乙醇、纯化水、聚 维酮K30制成罗氟司特溶液，并将该溶液喷雾至乳糖、预胶化淀粉上进行制粒，增加罗氟司 特的溶解度和溶出度。申请号为201210374945. 0的专利申请中，将活性成分罗氟司特与羟 丙基甲基纤维素分别溶解或悬浮于乙醇与水的混合溶液中，以此溶液作为粘合剂，再与其 它药物赋形剂进行制粒和压片。这些制备工艺虽然可以提高罗氟司特的快速溶出，但工艺 可控性差，重现性不好。 申请号为200680014828. 6的专利申请中采用了将罗氟司特与玉米淀粉一起在行 星式磨粉机中生产研碎物的方式制备罗氟司特固体分散体。申请号为201210564324. 9的 专利申请中，采用研磨法制备罗氟司特固体分散体，并且还加入表面活性剂十二烷基硫酸 钠作为稳定剂。研磨法虽然操作简单，但耗时较长，而且研磨终点无法直观判断，工艺可控 性差。 米用普通粉碎方法对罗氣司特进彳丁粉碎时，粒径一般在70-100 μ m，在粉碎后能在 一定程度上加快罗氟司特的溶出，但还达不到快速及完全溶出的要求。对罗氟司特进行气 流粉碎，粒径可以控制在30 μ m以下，能够解决罗氟司特快速溶出的问题，但气流粉碎产生 的静电作用使罗氟司特极易堵塞进料口和出料口，且粘附粉碎机器壁，需要及时清理进料 口和出料口及粉碎机器壁，并且造成物料的浪费，气流粉碎后的罗氟司特容易团聚成块，使 用前必须进行进一步的解聚处理。采用研磨法制备固体分散体时，耗时较长，而且研磨终点 无法直观判断，工艺可控性差。 为了解决水难溶性药物罗氟司特的快速溶出问题，提出了本专利技术的技术方案。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有罗氟司特固体分散体的固体速释制剂。 本专利技术的再一个目的在于提供含有罗氟司特固体分散体的固体速释制剂制备方 法。 微波辐射熔融法，作为一种熔融技术，是利用微波加热而使药物或药物与载体混 合物熔化而制备非晶态的一种手段。相对于普通的加热手段而言，微波具有洁净、高效、可 控性好等特点。此外，由于微波加热的原理是使物质分子吸收微波后产生共振而加热，因此 在药物与载体熔化的过程中分子的振荡和游走可使熔融后的混合物更加均匀，该效果是其 它加热技术无法实现的。 本专利技术采用微波辐射熔融法，将罗氟司特与聚乙二醇或SoluplUS(聚乙烯己内酰 胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物）一起放入微波反应器中，经过微波辐射熔融制 备罗氟司特固体分散体，经常规低温粉碎后，与其它辅料混合，经过湿法制粒、干燥、整粒等 工序，与润滑剂混合后，压制成片或装填入胶囊，得到罗氟司特固体制剂。与过200目筛的 罗氟司特相比，罗氟司特-聚乙二醇固体分散体和罗氟司特-Soluplus固体分散体都提高 罗氟司特的水中溶解度达50-60倍，采用这两种固体分散体制备的罗氟司特固体制剂，罗 氟司特溶出迅速。 在筛选的溶出介质和溶出条件下，罗氟司特能够快速并且完全溶出，且在室温环 境中稳定性较好。其中，罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus经微波辐射熔融后，采用加入液 氮进行快速冷冻再粉碎制备固体分散体并用该固体分散体制备罗氟司特固体制剂，与采用 自然冷却凝固再粉碎制备固体分散体并用该固体分散体制备罗氟司特固体制剂相比，罗氟 司特溶出速度更快。 在本专利技术的固体制剂中，在每个剂量单位中含罗氟司特0. 5mg。 在本专利技术的固体制剂中，除去聚乙二醇或Soluplus，还包括药学上可接受的填充 剂、粘合剂和润滑剂。 所述的填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖的两种或几种 的混合物。 所述的粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种罗氟司特固体速释制剂，其特征在于，所述固体速释制剂由罗氟司特与聚乙二醇或Soluplus经过微波辐射熔融制备的罗氟司特固体分散体、药学上可接受的其他辅料组成。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：尹东东，王杏林，宋丽明，张俊伟，杨志强，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。