一种含噻吩结构的化合物及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种式(I)结构的化合物及其药用盐以及其在用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症的药物中的用途，其中所有变量如说明书所定义。中所有变量如说明书所定义。中所有变量如说明书所定义。

【技术实现步骤摘要】
一种含噻吩结构的化合物及其在医药上的应用


[0001]本专利技术属于医药
具体地，本专利技术涉及一类含噻吩结构的化合物及其药用盐、其制备方法和用途以及包含所述化合物及其药用盐的药物组合物。

技术介绍

[0002]血栓栓塞性疾病不仅发病率高，而且致死率和致残率也很高，如由血栓栓塞引起的心肌梗死、脑梗死、肺梗死居各种死亡原因之首。对血栓性疾病的防治药物主要包括抗凝血、抗血小板和溶栓药物，出血是目前临床抗栓药物防治最主要、最常见的并发症。传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，但都还面临着共同的不足——可能引起出血并发症。因此，研发具有出血副作用小的抗栓新药具有重要价值。
[0003]凝血因子
Ⅺ
(F
Ⅺ
)作为凝血接触激活途径的一员首先被大家认识，其在体内活化形成凝血因子
Ⅺ
a(F
Ⅺ
a)。然而随着研究的深入，人们对传统的瀑布凝血理论进行了修正，修正的理论认为：F
Ⅺ
可被凝血酶激活形成F
Ⅺ
a，并且在持续不断的凝血酶的生成和纤维蛋白溶解的抑制中发挥作用。近年来，有关人类F
Ⅺ
缺陷或F
Ⅺ
水平升高的临床资料，以及动物F
Ⅺ
缺陷或被抑制的抗栓实验研究表明，F
Ⅺ
及F
Ⅺ
a是出血风险小的抗栓防治新靶点，针对F
Ⅺ
及F
Ⅺ
a靶点的抗栓药物出血副作用小。因此，开发F
Ⅺ
a抑制剂类药物有望克服传统抗凝药物的共同缺点：出血并发症，具有重要的临床需求和广阔的市场前景。
[0004]Ola等人于2015年1月28日发表在PLOS ONE|DOI:10.1371/journal.pone.0113705上的题为“Creating Novel Activated Factor XI Inhibitors through Fragment Based Lead Generation and Structure Aided Drug Design”的文章报道了一系列有活性的2
‑
氧代
‑
1，2
‑
二氢喹啉类F
Ⅺ
a抑制剂。然而，已知的F
Ⅺ
a抑制剂还有很多缺陷如溶解度等理化性质不理想，不利于成药。因此，本领域亟需溶解性好，有利于吸收的新型F
Ⅺ
a抑制剂的研究。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的是提供溶解性好，有利于吸收且对F
Ⅺ
a具有抑制作用的含噻吩结构的化合物及其药用盐。
[0006]本专利技术的另一个目的是提供本专利技术所述化合物的制备方法。
[0007]本专利技术的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含本专利技术所述的式(Ⅰ)结构的化合物及其药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
[0008]本专利技术的还一个目的是提供本专利技术所述化合物及其药用盐的用途。
[0009]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0010]一方面，本专利技术提供一种式(I)结构的化合物及其药用盐:
[0011][0012]其中：
[0013]R1选自
‑
CHR4R5、
‑
(CH2)
q
CH(NH2)CO2H、
‑
CH2R8、、
[0014]R2选自H、C1‑6烷基；
[0015]R3选自
‑
OR
11
、
‑
OCH2OC(O)OCH2CH3、
‑
NHR
12
、
[0016]R4选自
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
NHCH(CH3)CH2CH3、
‑
NHC(CH3)3；
[0017]R5选自H、C1‑6烷基、
‑
CH2CO2H、
‑
(CH2)2CO2H；
[0018]R6选自
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
NHC(CH3)3、
‑
NHCH(CH3)CH2CH3、
‑
CH2NH2、
‑
CH2NHCH3、
‑
CH2NHCH2CH3、
‑
CH2NHCH(CH3)2、
‑
CH2NHC(CH3)3、
‑
CH2NHCH(CH3)CH2CH3、
‑
N(CH3)2、
‑
CH2N(CH3)2；
[0019]R7选自
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
NHC(CH3)3、
‑
NHCH(CH3)CH2CH3、
‑
N(CH3)2；
[0020]R8选自
‑
NR9R
10
；
[0021]R9和R
10
各自独立的选自C1‑6烷基；
[0022]R
11
选自H、C1‑6的烷基和C3‑6环烷基；
[0023]R
12
选自H、
‑
CH2CO2H、
‑
CH(CH3)CO2H、
‑
CH(CH(CH3)2)CO2H、
‑
(CH2)4CH(NH2)CO2H、
‑
CH(CO2H)(CH2)4NH2、
‑
CH(CH2CH(CH3)2)CO2H、
‑
CH(CH(CH3)CH2CH3)CO2H；
[0024]W选自
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(CH3)
‑
、
‑
N(CH2CH3)
‑
、
‑
N(CH2CH(CH3)2)
‑
、
‑
N(CH(CH3)2)
‑
、
‑
N(C(CH3)3)
‑
、
‑
NH(CH(CH3)CH2CH3)
‑
；
[0025]X选自O、S、N；
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)结构的化合物及其药用盐：其中，R1选自
‑
CHR4R5、
‑
(CH2)
q
CH(NH2)CO2H、
‑
CH2R8、、R2选自H、C1‑6烷基；R3选自
‑
OR
11
、
‑
OCH2OC(O)OCH2CH3、
‑
NHR
12
、R4选自
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
NHCH(CH3)CH2CH3、
‑
NHC(CH3)3；R5选自H、C1‑6烷基、
‑
CH2CO2H、
‑
(CH2)2CO2H；R6选自
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
NHC(CH3)3、
‑
NHCH(CH3)CH2CH3、
‑
CH2NH2、
‑
CH2NHCH3、
‑
CH2NHCH2CH3、
‑
CH2NHCH(CH3)2、
‑
CH2NHC(CH3)3、
‑
CH2NHCH(CH3)CH2CH3、
‑
N(CH3)2、
‑
CH2N(CH3)2；R7选自
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
NHCH2CH3、
‑
NHCH(CH3)2、
‑
NHC(CH3)3、
‑
NHCH(CH3)CH2CH3、
‑
N(CH3)2；R8选自
‑
NR9R
10
；R9和R
10
各自独立的选自C1‑6烷基；R
11
选自H、C1‑6的烷基和C3‑6环烷基；R
12
选自H、
‑
CH2CO2H、
‑
CH(CH3)CO2H、
‑
CH(CH(CH3)2)CO2H、
‑
(CH2)4CH(NH2)CO2H、
‑
CH(CO2H)(CH2)4NH2、
‑
CH(CH2CH(CH3)2)CO2H、
‑
CH(CH(CH3)CH2CH3)CO2H；W选自
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(CH3)
‑
、
‑
N(CH2CH3)
‑
、
‑
N(CH2CH(CH3)2)
‑
、
‑
N(CH(CH3)2)
‑
、
‑
N(C(CH3)3)
‑
、
‑
NH(CH(CH3)CH2CH3)
‑
；X选自O、S、N；Y选自C、N；Z选自C；A选自
‑
CH2‑
、O、
‑
NH
‑
、
‑
N(CH3)
‑
、
‑
N(CH2CH3)
‑
、
‑
N(CH(CH3)2)
‑
、
‑
N(C(CH3)3)
‑
、
‑
N(CH2CH
(CH3)2)
‑
、
‑
NH(CH(CH3)CH2CH3)
‑
；i选自1、2、3和4；m、p和q各自独立的选自1和2。2.根据权利要求1所述的化合物及其药用盐，其中：R1选自
‑
CHR4R5、
‑
(CH2)
q
CH(NH2)CO2H、
‑
CH2R8、、R2选自H、C1‑3烷基；R3选自
‑
OR
11
、
‑
NHR
12
、R4选自
‑
NH2、
‑
NHCH3；R5选自H、C1‑4烷基、
‑
CH2CO2H、
‑
(CH2)2CO2H；R6选自
‑
NH2、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏群超，王岩石，吴宝金，吴海翔，刘鹏，孔晓华，郑志超，张士俊，李玉荃，黄长江，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：