基于植物甾醇和甘油酯的反胶束及其治疗用途制造技术

本发明专利技术主要涉及包含水溶性治疗活性剂的反胶束体系。本发明专利技术的反胶束具体用于递送药物。本发明专利技术还涉及包含所述反胶束的药物组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术主要涉及一种包含水溶性治疗活性剂的反胶束体系。特别地， 本专利技术的反胶束可用于递送药物。本专利技术还涉及包含所述反胶束的药物 组合物及其制备方法。
技术介绍
在过去几年，各种各样的方法被提出来用于改进耙部位的药物递送。 第一，药物必须以合适并且简便的方式给药，例如通过口服或直肠途径， 第二，活性成分必须以活性形式递送到靶细胞。 一些药物在经过胃肠道(GIT)的过程中难以吸收并且不稳定，尤其是蛋白质和肽类。到目前为止 已做出多种尝试以改进多肽类和肽类的递送，尤其是通过口服途径的递 送，例如胰岛素(用于治疗糖尿病)、干扰素(用于治疗肝炎)、细胞因子(用 于治疗癌症)等。然而，目前这些药物的给药是通过非胃肠道注射。现今， 40%的新药只能通过非胃肠道注射给药。尽管口服给予蛋白质和肽类面临固有的难题，但是多种方法已被提 出用以改善口服吸收。看似可信的策略包括化学修饰以稳定药物和/或使 其更具脂溶性并从而提高其扩散穿越脂质膜或胃肠道的机会。其他研究 者加入稳定剂例如肽酶抑制剂(例如，抑肽酶)以减少代谢损失，还有一些 研究者采用非离子表面活性剂、胆盐及其类似物、磷脂、螯合剂或酰基 肉毒碱形式的各种吸收促进剂。许多专利和公开出版物也描述了将活性 成分包囊入纳米颗粒或微米颗粒的方法。但是，到目前为止，没有一种 己开发的递送系统是完全令人满意的，尤其是对于胰岛素而言。例如， 至今已公开的递送系统只能使胰岛素的吸收率在2-5% 。患有1型或2型糖尿病的人常常用胰岛素治疗。尽管注射设备在改 进并且入侵性减少(例如，笔状设备)，但是注射剂仍然存在缺点并且非常 不受欢迎。非注射式制剂具有更多优点。除了更具有患者亲和性，这些制剂可以提高依从性，使得疗效更好并减少与糖尿病有关的并发症。专利技术人之前己披露了将两种脂质与一些金属盐搅拌会增加金属生物利用度并因此用1000至5000倍更低的剂量即可获得相同的治疗活性； 所述金属盐的可能的毒性从而可以被减少。本专利技术的目的是克服现有技术的不足。更具体地，本专利技术的目的是 提供包含活性成分的药物递送系统，该系统可口服给药并且具有令人满 意的生物利用度。本专利技术涉及用于释放所需的治疗剂的跨膜转运递送系统，以及相关 组合物和制备该递送系统的方法。更具体地，本专利技术提供一种用于配药 的反胶束转运体系。更具体地，本专利技术的反胶束促进生物活性分子跨粘 膜上皮屏障吸收并使得活性成分被靶细胞内化。本专利技术的反胶束更具体 地包含至少一种水溶性治疗活性成分、植物甾醇、甘油酯和水。更具体地，本专利技术涉及具有小于或等于100 nm的水性核心的反胶束。所述反胶束可以用植物甾醇和甘油酯通过特定的方法制备。 所述胶束更具体地是通过下列方法获得(a) 将(i)植物甾醇，(ii)甘油酯，优选脂肪酸甘油二酯，(iii)水，尤其 是纯净水，和(iv)至少一种水溶性治疗活性成分接触，(b) 在4(TC或40'C以下，搅拌步骤(a)中得到的混合物，并持续足够 长的时间以形成反胶束，所述搅拌是以约1000至约5000转/分钟的速度 机械性地进行或通过超声处理进行。本专利技术进一步涉及包含本专利技术反胶束和药学可接受载体、赋形剂或 辅剂的组合物。具体实施例方式下列文字仅仅用于举例说明优选的实施方案，并不限制并入一些使 本专利技术产生效果所必需的特征。反胶束本专利技术的反胶束体系的特征在于是包含存在于油中的水微滴分散体 的微乳。所述分散体在水/油表面用表面活性剂(甘油酯，更优选脂肪酸甘 油二酯)来稳定。反胶束相可定义为其中由水形成内相而脂质的疏水尾部 形成连续相的一种体系。包含油(类)、表面活性剂(类)和水相的反胶束还 表征为油包水微乳。胶束的尺寸似乎随着(水)/(表面活性剂)的重量比w(混合物中被增溶的水/混合物中的表面活性剂)而线性变化。如前文所述，混合物中水的相对重量(W)优选低于或等于甘油酯优选脂肪酸甘油二酯的量的2.5倍，并 且优选低于或等于1倍。更具体地，W是0.01至0.2。按照具体的实施 方案，所述比例W优选自0，05至0.18。反胶束，例如其核心的尺寸，可用不同的方法表征-X-射线散射-中子散射-透射电子显微镜(TEM) -动态光散射(DLS)本专利技术的反胶束体系中脂质组分(植物甾醇和甘油酯)的比例可以在 大范围内变化，例如植物甾醇/甘油酯的重量比可以在0.01至l(包含端点) 的范围内。根据一个具体实施方案，相对于植物甾醇(优选谷甾醇)可以采 用过量的甘油酯(优选脂肪酸甘油二酯)。更具体地，植物甾醇/甘油酯的 重量比大于或等于O.l，更优选自0.1至0.2。反胶束体系的化合物可以通过适当的方法分析。更具体地，植物甾 醇可以用气相色谱分析法鉴定，而甘油酯可用高效液相色谱法(HPLC)鉴 定，尤其是用光散射检测器，于硅胶柱(KromasilC18)上，在洗脱液的存 在下进行，例如恒组成(isocmtic)乙腈。气相色谱法也可用于分析甘油 二酯。反胶束是动态系统。布朗运动导致胶束不断地碰撞，这引起胶束的 聚结以及水性核心的交换。胶束发生分离和再生，并允许不同溶液之间 发生化学反应。胶束之间的交换速率尤其随着温度、表面活性剂烃链的 长度、以及W比(游离水使所述交换增加)而增加。在本专利技术的范畴之 内，与纳米技术中所期望的相反，胶束的水性核心必须具有特定的尺寸 以允许在制备胶束时引入的一个或多个治疗活性成分的分子被稳定在其中。水性核心的尺寸优选小于或等于约100 nm并且优选大于或等于5 nm。上述定义的比例W优选小于或等于约2.5。如实施例1所述产品的X-射线散射分析展示了微乳中的反胶束。 本专利技术较现有技术而言的主要优势在于植物甾醇在制备反胶束中的 使用，更优选使用谷甾醇。因此，本专利技术提供了需要跨粘膜递送的化合 物的吸收，优选跨口腔粘膜和直肠粘膜，更优选跨口腔粘膜。并且，本 专利技术反胶束提供了具有低吸收变化性的重要的生物利用度。本专利技术反胶 束的另一个有利方面在于它们能被制成不同的尺寸以使其与将要包含的 活性成分相适应。制备反胶束的方法在一个具体的实施方案中，本专利技术涉及制备具有小于或等于100nm 水性核心并且包含至少一种水溶性治疗活性成分、植物甾醇、甘油酯和 水的反胶束的方法，其中所述方法包括下列步骤(a) 将(i)植物甾醇，(ii)甘油酯，优选脂肪酸甘油二酯，(iii)水，尤其 是纯净水，和(iv)至少一种水溶性治疗活性成分接触，其中比例 W呵水]/优选小于或等于约2.5，(b) 在40。C或4(TC以下，搅拌步骤(a)中得到的混合物，并持续足够 长的时间以形成反胶束，所述搅拌是以从约1000至约5000转/分钟的速 度通过机械方式进行或通过超声处理进行。得到并回收的反胶束特别可用作药物递送系统。该方法步骤(b)尤其 重要，因为它允许获得反胶束，而该胶束可用作递送药物至耙部位的转 运系统。步骤(a)采用的化合物将在下文具体描述。步骤(a)所得混合物的搅拌特别是在低于或等于40'C的温度下进行， 更优选从3(TC至38'C，更优选从3(TC至35'C，持续能形成反胶束的充 足时间。该充足时间可以特别地根据采用的搅拌技术变化，例如机械搅 拌或超声处理。机械搅拌或超声处理的时间是无论采用何种方式将初始混合物转变成单相反胶束溶液所需的时间。在具体的本文档来自技高网...

【技术保护点】
反胶束体系，其包含至少一种水溶性的治疗活性成分、植物甾醇、甘油酯和水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC莫雷尔，
申请(专利权)人：丹德拉医药股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]