新依托孕烯酯的用途制造技术

本发明专利技术提供避孕和／或ＨＲＴ试剂盒，包含避孕和／或治疗有效量的脂肪链长度为Ｃ７－Ｃ１５的长效依托孕烯酯。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(男性和女性)避孕、(男性和女性)激素替代疗法(HRT)和妇科学障碍治疗/预防的领域。背景男性和女性的避孕方法对世界范围的生殖健康而言是很重要的。不过，迄今尚无有效果和有效率的男性避孕方法可以利用。男性避孕寻求通过抑制促性腺素促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)而抑制精子发生。这导致睾丸内睾酮的耗尽和精子发生的停止。孕激素的给药导致垂体促性腺素的剂量依赖性抑制，所以导致睾酮水平的降低和精子发生的可逆抑制。需要一种外源性雄激素以补偿所减少的睾酮水平。按照相同的方式，男性HRT得以实现，导致睾酮被外源性雄激素代替，所述外源性雄激素比内源性睾酮对前列腺更加安全。孕激素与雄激素一起用作男性避孕剂是已知的(Guerin和Rollet(1988)，International Journal of Andrology 11，187-199)。不过，尚未提出依托孕烯的特定酯用于男性避孕和男性HRT。另外，孕激素与雌激素一起用于女性避孕和HRT是已知的(M.Tausk，J.H.H.Thijssen，Tj.B.van Wimersma Greidanus，“Pharmakologie der Hormone”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1986)。孕激素被广泛用于女性避孕和女性HRT。在避孕时，孕激素-雌激素组合口服避孕剂是最广泛使用的。这样一种组合的给药导致很多效果它阻滞排卵，它干扰子宫内膜的阶段性发育(这减少成功植入的机会)，并且它导致宫颈粘液变得如此之粘，以致它阻碍精子穿入。大多数仅含孕激素的丸剂(POP)仅仅致力于最后提到的那种效果。女性HRT致力于内源性雌激素的补充，用于治疗围绝经期与绝经后病症(热潮红、阴道干燥)，预防长期雌激素缺乏的症状。后者包括骨质疏松、冠状动脉疾病、泌尿生殖失禁，可能还有阿尔茨海默氏病和结肠直肠癌。长期无节制雌激素给药的缺点是子宫内膜增生的相关性增加，这继而可以增加子宫内膜癌的危险。为此，在长期制度中共同给以孕激素，因为它们能够减少子宫内膜上皮的增殖活性和诱发分泌转化。不过，尚未提出依托孕烯的特定酯用于女性避孕、女性HRT和妇科学障碍的治疗/预防。本专利技术描述脂肪链长度为C7-C15、优选C10-C12的依托孕烯酯，它们具有良好的药动学行为，使作用持续时间长的孕激素的单剂给药成为可能。专利技术概述本专利技术提供男性与女性避孕和/或HRT试剂盒，包含避孕和/或治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15、优选C10-C12的长效依托孕烯酯。另外，也涉及这些酯在女性妇科学障碍治疗和预防中的用途，所述障碍例如子宫内膜异位、月经过多、月经频多、经前期综合征和痛经。附1依托孕烯庚酸酯、依托孕烯壬酸酯、依托孕烯癸酸酯、依托孕烯十一烷酸酯、依托孕烯十二烷酸酯、依托孕烯十三烷酸酯和依托孕烯十五烷酸酯的化学结构。图2a依托孕烯、依托孕烯庚酸酯、依托孕烯壬酸酯和依托孕烯十一烷酸酯的一次肌内(IM)注射对雄性完整兔中依托孕烯血浆水平的影响。N＝3的平均值和SEM。图2b依托孕烯庚酸酯、依托孕烯壬酸酯、依托孕烯癸酸酯、依托孕烯十一烷酸酯、依托孕烯十二烷酸酯、依托孕烯十三烷酸酯的一次肌内(IM)注射对雄性完整兔中依托孕烯血浆水平的影响。N＝3的平均值和SEM。图3MENT-十一烷酸酯、MENT-buciclate、睾酮庚酸酯和睾酮十一烷酸酯的化学结构。图420mg/kg MENT-十一烷酸酯(MENT-U)、MENT-buciclate(MENT-B)、睾酮庚酸酯(TE)和睾酮十一烷酸酯(TU)一次s.c.注射对阉割雄性兔血清MENT或睾酮(T)的时间依赖性效果。结果为N＝3的平均值。图5所示剂量睾酮庚酸酯、睾酮十一烷酸酯和睾酮buciclate在一次IM注射给雄性性腺机能减退男性之后对血清睾酮血浆水平的药动学。正常血清睾酮范围如虚线所示。从E.Nieschlag和H.M.Behre.睾酮疗法推导而来。参见Andrology，Male reproductive health anddysfunction.，edited by E.Nieschlag and H.M.Behre，Berlin，Heidelberg and New YorkSpringer-Verlag，1997，p.297-309。专利技术的详细说明本专利技术提供避孕和/或HRT试剂盒，包含避孕和/或治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15、优选C10-C12的长效依托孕烯酯。在一种实施方式中，所述试剂盒进一步包含避孕和/或治疗有效量的雄激素酯，优选MENT十一烷酸酯。在另一种实施方式中，所述剂盒进一步包含避孕和/或治疗有效量的雌激素，例如美雌醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇磺酸酯、雌二醇、雌二醇戊酸酯、雌三醇、雌三醇琥珀酸酯、炔雌醚、哌嗪雌酮、雌酮硫酸钠或马烯雌酮硫酸钠。本专利技术进一步涵盖避孕和/或治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15、优选C10-C12的长效依托孕烯酯在制备用于避孕和/或HRT的药物中的用途。在一种实施方式中，依托孕烯酯与避孕和/或治疗有效量的长效雄激素酯联合用于制备男性避孕和/或男性HRT用药物。长效雄激素酯优选地是MENT十一烷酸酯。在另一种实施方式中，依托孕烯酯与避孕和/或治疗有效量的雌激素联合用于药物的制备，所述药物用于女性避孕和/或女性HRT和/或女性妇科学障碍的治疗和/或预防，所述障碍例如子宫内膜异位、月经过多、月经频多、经前期综合征和痛经。本专利技术还涵盖避孕和/或HRT的方法，包括对受治疗者给以避孕和/或治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15、优选C10-C12的长效依托孕烯酯。在一种实施方式中，将避孕和/或治疗有效量的长效雄激素酯、优选MENT十一烷酸酯与依托孕烯酯联合给药。在另一种实施方式中，将避孕和/或治疗有效量的雌激素与依托孕烯酯联合给药。本专利技术进一步提供治疗和/或预防女性妇科学障碍的方法，包括对女性受治疗者给以治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15、优选C10-C12的长效依托孕烯酯，以有效治疗和/或预防该障碍。在本专利技术的上述方面，MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有效量是50-400mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是25-200mg。在一种优选的实施方式中，MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有效量是50-200mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是50-100mg。在一个特别优选的实施方式中，MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有效量是100mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是50mg。孕激素和睾酮酯可以这样制备，将其溶于适量油性介质，例如花生油、油酸、蓖麻油、十一烷酸乙酯、杏仁油、芝麻油、椰子油、橄榄油、大豆油、(纯化)甘油三酯、丙二醇酯、油酸乙酯等，包括油的混合物。能够被溶解的酯的量因每种所选择的介质而异，但是一般将在100-400mg范围内。优选的油是花生油或十一烷酸乙酯。如果需要的话，可以向溶液加入常用于注射流体的添加剂。适合的添加剂是本领域技术人员已知的。可能的添加剂包括起到降低制剂粘度作用的液体，例如苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙酸苄基酯、油酸乙酯或十一烷酸乙酯。本专利技术化合物可以主要经由为技术人员可用的适合途径给药。在口服给药的情况下，涉及固体剂量单元，例如片剂或胶囊本文档来自技高网...

【技术保护点】
避孕和／或ＨＲＴ试剂盒，包含避孕和／或治疗有效量的脂肪链长度为Ｃ７－Ｃ１５的长效依托孕烯酯。

【技术特征摘要】
EP 2002-5-30 02077118.41.避孕和/或HRT试剂盒，包含避孕和/或治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15的长效依托孕烯酯。2.根据权利要求1的试剂盒，其中该依托孕烯酯是依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯。3.根据权利要求1或2的试剂盒，进一步包含避孕和/或治疗有效量的雄激素酯。4.根据权利要求3的试剂盒，其中所述雄激素酯是MENT十一烷酸酯。5.根据权利要求4的试剂盒，其中MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有效量是50-400mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是25-200mg。6.根据权利要求5的试剂盒，其中MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有效量是50-200mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是50-100mg。7.根据权利要求6的试剂盒，其中MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有效量是100mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是50mg。8.根据权利要求1或2的试剂盒，进一步包含避孕和/或治疗有效量的雌激素。9.避孕和/或治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15的长效依托孕烯酯在制备用于避孕和/或HRT的药物中的用途。10.根据权利要求9的用途，其中所述酯是依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯。11.避孕和/或治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15的长效依托孕烯酯与避孕和/或治疗有效量的长效雄激素酯联合在制备用于男性避孕和/或男性HRT的药物中的用途。12.根据权利要求11的用途，其中所述依托孕烯酯是依托孕烯十一烷酸酯和/或依托孕烯癸酸酯和/或依托孕烯十二烷酸酯，所述雄激素酯是MENT十一烷酸酯。13.根据权利要求12的用途，其中MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有效量是50-400mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是25-200mg。14.根据权利要求13的用途，其中MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有效量是50-200mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是50-100mg。15.根据权利要求14的用途，其中MENT十一烷酸酯的避孕和/或治疗有效量是100mg，依托孕烯酯的避孕和/或治疗有效量是50mg。16.避孕和/或治疗有效量的脂肪链长度为C7-C15的长效依托孕...

【专利技术属性】
技术研发人员：H德尼因斯，HAA万德福尔特，D莱森，AJ格罗滕胡伊斯，J万德劳，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]