一种用于血脂治疗的方法和组合物，包括对受试者施加有效量的ＰＰＡＲ激动剂和／或拮抗剂和ｏｍｅｇａ－３脂肪酸。该方法和组合物包括组合产品或相伴治疗，用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常、血管疾病、动脉硬化病及其相关疾病、肥胖症，预防或减少心血管和血管发病，降低胰岛素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，和／或降低糖尿病发病率、和／或延迟糖尿病的发病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种方法，该方法使用PPAR激动剂和/或拮抗剂和 omega-3脂肪酸治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常、 血管疾病、动脉硬化病(artherosclerotic disease)及其相关疾病、肥胖症， 预防或减少心血管和血管发病，降低胰岛素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后 葡萄糖水平，和/或降低糖尿病发病率、和/或延迟糖尿病的发病。本专利技术 还涉及PPAR激动剂和/或拮抗剂和omega-3脂肪酸的组合产品。
技术介绍
在人类中，胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合物的一部分，而且 可以通过超速离心法分为高密度脂蛋白(HDL)部分、中密度脂蛋白(IDL)部 分、低密度脂蛋白(LDL)部分和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘 油三酯在肝中合成，并入VLDL，并且释放到血浆中。高水平的总胆固醇 (total-C) 、 LDL-C、和载脂蛋白B(LDL-C的膜复合体)会导致人类的动 脉硬化症，还会促使较低水平的高密度脂蛋白(HDL)和HDL转移复合体(载 脂蛋白A)，其与动脉硬化症的发生过程相关。而且，人类心血管发病率和 死亡率会随着总胆固醇和LDL-C水平而正比变化，并随着HDL-C水平而 反比变化。如非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、安妥明(clofibrate) 和吉非罗齐(gemfibrozil)等贝特类(fibrates)药物是PPAR-a激动剂，且己应用于患者以降低富含甘油三酸酯的脂蛋白、增加HDL并降低导致动脉 粥样化的低密度脂蛋白LDL。这些患者一般口服贝特类药物。由于在降低血液中的甘油三酯和胆固醇水平方面的效用，已知非诺贝 特或2--2-甲基丙酸、1-甲基乙基酯多年来一直用 作医药卜.的活性成分。非诺贝特的水溶性非常差，且其在消化道的吸收也 有限。每天施予40 mg至300 mg非诺贝特的治疗能够使胆固醇降低 20%-25%，甘油三酸酯降低40%-50%。例如噻唑垸二酮(例如曲格列酮(troglitazone )、比格列酮(pioglitazone) 和罗格列酮(rosiglitazone)等的PPAR-Y激动剂已经显示出能够改善心血 管风险和动脉粥样硬化症的替代标志物。例如，噻唑烷二酮降低C-反应蛋 白和颈动脉内膜中层厚度。例如tesaglitazar、 naviglitizar禾卩muraglitazar 的非噻唑烷二酮是a PPAR双重激动剂。这些化合物用于降低葡萄糖、 胰岛素、甘油三酸酯和游离的脂肪酸。例如metaglidasen的部分PPAR-y激动剂/拮抗剂可用于治疗II型糖尿病。海洋生物油， 一般也称为鱼油，是两种omega-3脂肪酸，二十碳五烯 酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的良好来源，发现其可以调节脂类代谢。 已发现Omega-3脂肪酸对于心血管疾病，特别是轻度高血压、高甘油三酯 血症的危险因子有有益效果，并且对凝血因子VII-磷脂复合体活性也有有 益效果。Omega-3脂肪酸降低血清甘油三酸酯，增加血清HDL-胆固醇， 降低收縮压和舒张压和脉率，并且降低血液凝血因子VII-磷脂复合体活性。 而且，omega-3脂肪酸似乎易于耐受，没有产生任何严重的副作用。omega-3脂肪酸的一种形式是由含有DHA和EPA的鱼油获得的 omega-3长链多不饱和脂肪酸的浓縮物，而且以Omacor⑧的商标出售。这 种形式的omega-3脂肪酸在例如美国专利5,502,077、 5,656,667和 5,698,594中有所描述，在此通过引用的方式将所有这些专利的全部内容并 入本文。混合性血脂异常或高胆固醇血症的患者经常呈现为LDL胆固醇的血 液水平大于190mg/dl，且甘油三酸酯水平为200mg/dl或以上。使用食疗 或单一药物治疗不总是足以将患有混合性血脂异常或高胆固醇血症，且伴 随或没有伴随提高了的甘油三酸酯的患者的LDL胆固醇和甘油三酸酯降 低到目标值。在这些患者中，可能需要PPAR激动剂和/或拮抗剂和omega-3 脂肪酸的互补组合治疗。另外，根据病理学的条件，已知在患者循环水平中存在实质的变型。 通常，优选使活性代谢产物维持在获得理想的治疗效果所必需的水平上，同时吸收最少量的活性物质。因此，理想的是提供配方或具有最佳剂量的 治疗方法，其提供最大可能的生物活性和效力，同时限制任何副作用。美国专利6,096,338、美国专利6,267,985、美国专利6,667,064、美 国专利 6,720,001、美国专利申请公开2003/0082215、美国专利申请公开 2004/0052824、 WO 99/29300和WO 2001/021154公开了含有带有活性成 分(例如非诺贝特)的可消化油或甘油三酸酯的组合物、载体系统和水包 油乳液。美国专利6,284,268涉及自乳化的预浓縮药物组合物，该药物组合物 能够形成含有omega-3脂肪酸油和水溶性差的治疗剂的水包油微乳液。该 专利中的配方使用了大量例如表面活性剂(一般髙于溶剂系统重量的 50wt。/。)的增溶剂，以实现组合物的自乳化。例如，配方19公开了含有284 mg鱼油(基于溶剂系统重量的约23wt%，包括鱼油)、663 mg表面活性 剂系统(基于溶剂系统重量的约55wt%) 、 273 mg亲水溶剂系统(基于溶 剂系统重量的约22wt%)和100 mg非诺贝特的自乳化的预浓縮产品。在 该专利中没有公开具有主要基于鱼油而没有使用大量增溶剂(例如表面活 性剂和/或亲水溶剂)的溶剂系统的非诺贝特配方。而且该专利也没有公开 对患者施用自乳化的预浓縮非诺贝特产品。相反，该专利使用非诺贝特来 举例说明所公开的自乳化组合物的溶解性能。本领域需要单一治疗有效的口服剂型，其含有omega-3脂肪酸和PPAR 激动剂和/或拮抗剂的组合物，其充分递送治疗有效量的omega-3脂肪酸和 治疗有效量的PPAR激动剂和/或拮抗剂，以治疗患有高甘油三酯血症、高 胆固醇血症、混合性血脂异常、血管疾病、动脉硬化病及其相关疾病、肥 胖症的患者，预防或减少心血管和血管发病，降低胰岛素耐受、空腹葡萄 糖水平和餐后葡萄糖水平，和/或降低糖尿病发病率、和/或延迟糖尿病的 发病。过去，某些鱼油与吉非罗齐或安妥明的组合物没有显示出在治疗高脂 血症和高脂蛋白血症中可以产生任何协同作用。见Saify et al., Pa^to" 乂 (2003) 16(2): 1-8; Pe謹cchiotti et al.，丄/p/A (2001) 26(2): 121-127; Wysynski et al" T/wmtm Ex/ en'mewto/ 7bx/co/ogy (1993) 12: 337-340。相反，本专利技术的含有PPAR激动剂和/或拮抗剂和omega-3脂肪酸的治疗方法和组合产品显示出活性成分效力的增强。因此，本专利技术使得 新的组合产品和治疗方法具有更大的效力。
技术实现思路
本专利技术通过以下方式克服上述及其它问题允许降低PPAR激动剂和/或拮抗剂和omega-3脂肪酸的剂量以提供有效的药物治疗并将不想要的 副作用最小化，或通过任一活性物质的"最大强度"剂量而得到高活性。本专利技术的一个实施方式提供了本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常、血管疾病、动脉硬化病及其相关疾病、或肥胖症，预防或减少心血管和血管发病，降低胰岛素耐受、空腹葡萄糖水平或餐后葡萄糖水平，或降低糖尿病发病率、或延迟糖尿病的发病的方法，所述方法包括对患者施用有效量的ＰＰＡＲ激动剂和／或拮抗剂和天然或合成的ｏｍｅｇａ－３脂肪酸或其药学可接受的酯、衍生物、结合物、前体或盐、或其混合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔治博博泰斯，鲁洛夫ML龙根，罗伯特AMS沙尔维特斯，
申请(专利权)人：瑞莱恩特医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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