2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯的活性对映体制造技术

与具有相同对映体纯度的S-DDAIP或外消旋DDAIP相比，2R-2-(N,N二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(R-DDAIP)在促进药学活性化合物跨过生物膜和组织的传输中提供出乎意料的提高的活性。本发明专利技术还提供纯化的S-DDAIP。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯的活性对映体
本专利技术涉及2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)的对映体，并且尤其涉及其R对映体。专利技术背景经皮药物递送优于其它药物施用方法的优势是公认的。单独作用时，大多数药物不能充分地渗透皮肤或其它膜来提供治疗水平的药物递送。皮肤，尤其是外层(角质层(stratumcomeum))，提供对大多数物质的渗透来说难以克服的屏障。为了克服皮肤的天然防护屏障，外用药物制剂通常包含皮肤渗透增强剂。皮肤渗透增强剂也可被称为吸收增强剂、加速剂、佐剂、增溶剂、吸附促进剂等。无论什么名称，这些药剂都是用来改善跨过皮肤的药物吸收。理想渗透增强剂不仅增加跨过皮肤的药物通量，而且在不刺激、致敏或破坏皮肤的情况下这样跨过皮肤。此外，理想渗透增强剂不应有害地影响活性药物的稳定性、剂型(例如乳剂或凝胶)的物理稳定性，或外用组合物的化妆品质。已经评估了多种化合物的增强药物穿过皮肤的渗透速率，以及增强穿过其它生物膜(例如胃粘膜、小肠、结肠、指甲、趾甲等)的渗透的有效性。参见例如Büyüktimkin等，ChemicalMeansofTransdermalDrugPermeationEnhancementinTransdermalandTopicalDrugDeliverySystems(经皮和外用药物递送系统中的经皮药物渗透增强的化学手段)GhoshT.K.,PfisterW.R.,YumS.I.(编),InterpharmPressInc.,BuffaloGrove,IL(1997)，所述文献研究了各种皮肤渗透增强剂的用途并进行测试。在所评估的许多组化合物中，一些外消旋的(N,N-取代的氨基链烷酸)烷基酯已被证实有希望作为渗透增强剂。在(N,N-取代的氨基链烷酸)烷基酯中，外消旋(R,S)形式的2-(N,N二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)由于其被确认的可生物降解性而已被证实为特别有希望的。关于DDAIP的渗透增强性质的讨论，参见Büyüktimkin等，AlkylN,N-Disubstituted-AminoAcetatesinPercutaneousPenetrationEnhancers(经皮渗透增强剂中的N,N-二取代-氨基乙酸烷基酯)MaibachH.I.和SmithH.E.(编),CRCPress,Inc.,BocaRaton,F.L.(1995)。具有以下化学式的外消旋形式的DDAIP也可被称为2-甲基-2-(N,N-二甲基氨基)乙酸十二烷基酯，它在室温下为液态，并且是用于多种药物的有效皮肤渗透增强剂。外消旋的DDAIP不可溶于水，但是可与大多数有机溶剂混溶。以下表I含有外消旋DDAIP的其它已报道属性的列表。表I也已经制备外消旋DDAIP的盐，包括结晶盐，并且其可有效作为渗透增强剂。以引用方式全部并入本文的美国专利号6,118,020描述DDAIP的一些尤其优选结晶盐的制备和评估。对映体富集形式的DDAIP(即，主要呈S构型或主要呈R构型的DDAIP)迄今未作为膜渗透增强剂加以评估。专利技术概述本专利技术提供主要呈2R构型或呈2S构型的对映体增强形式的2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)。与具有类似或相同对映体纯度的相同量的外消旋DDAIP或S-DDAIP比较，2R-DDAIP显示出关于促进物质(例如，药学活性化合物)跨过生物膜或组织传输的增强活性。以下提供2R-DDAIP和2S-DDAIP的结构式。为方便起见，主要呈2R对映体构型的DDAIP在本文中称为“R-DDAIP”，不论物质的对映体纯度水平如何。同样地，如本文所用，“S-DDAIP”是指以2S对映体富集的DDAIP，不论物质的对映体纯度如何。在一个优选实施方案中，R-DDAIP和S-DDAIP具有至少约70%，更优选地至少约80%的对映体纯度。R-DDAIP和S-DDAIP可呈游离碱形式，或盐形式(例如，结晶盐)。根据本专利技术的DDAIP的盐包括无机酸加成盐，如盐酸加成盐、氢溴酸加成盐、硫酸加成盐、磷酸加成盐和硝酸加成盐；以及有机酸加成盐例，如乙酸加成盐、苯甲酸加成盐、水杨酸加成盐、乙醇酸加成盐、琥珀酸加成盐、烟酸加成盐、酒石酸加成盐、马来酸加成盐、苹果酸加成盐、双羟萘酸加成盐、甲烷磺酸加成盐、环己烷氨基磺酸加成盐、苦味酸加成盐和乳酸加成盐。优选的结晶DDAIP盐为DDAIP氯化氢和DDAIP硫酸二氢盐。另一方面，本专利技术提供促进药学活性化合物穿过或跨过生物膜或组织的渗透或传输的方法。所述方法包括在主要呈R对映体构型的DDAIP存在下使膜或组织与药学活性化合物接触。附图简述图1提供从小鼠获得的在给药之后兰索拉唑(lansoprazole)的血浆浓度对比时间的比较图，所述小鼠口服施用了兰索拉唑剂量为约10毫克/千克(mg/kg)的包含约10毫克/毫升(mg/ml)兰索拉唑和约20%重量%R-DDAIP或S-DDAIP的水溶液。优选实施方案的详细描述虽然本专利技术易于产生许多不同形式的实施方案，但是以下描述本专利技术的优选实施方案。然而，应了解本公开被认为是本专利技术的原则的例证并且不意图将本专利技术限于所说明的具体实施方案。在一方面，本专利技术提供促进药学活性化合物穿过生物膜或组织的传输的方法。所述方法包括在具有至少约70%的对映体纯度的2R-2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯存在下使膜或组织与药学活性化合物接触。优选地，2R-2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯具有至少约80%，甚至更优选至少约90、95或98%的对映体纯度。如本文所用，术语“对映体纯度”是指物质中的指定对映体的摩尔百分数，所述摩尔百分数如通过任何合适的方法(例如，手性高效能液相色谱、旋光度等)来测定。在一个优选实施方案中，所述促进包括与使用相同剂量水平以及相同或类似对映体纯度的2S-2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯所观察到的吸收速率相比，当将药学活性化合物和2R-2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯的溶液施用至哺乳动物时，增加所述药学活性化合物至所述哺乳动物的血流中的口服吸收速率。在本专利技术的方法中，R-DDAIP可以游离碱形式，或以盐(例如，结晶盐形式来利用。优选地，R-DDAIP与药学活性物质以溶液形式，优选地以基于水的溶液形式来共同施用。外消旋DDAIP可方便地通过2-(N,N-二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交换来制造。为此目的，在酯交换催化剂存在下，将2-(N,N-二甲基氨基)丙酸乙酯与1-十二烷醇一起加热。多种酯交换催化剂可用于这一目的。优选的是碱性酯交换催化剂，如碱金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾等。其它合适碱性酯交换催化剂为正丁基锂、氰化钾等。制造这类DDAIP酸加成盐的方法包括在与水不溶混的溶剂存在下将DDAIP与所选择的酸组合以便形成盐沉淀物，然后从溶液中回收盐沉淀物。DDAIP与所选择的酸是在约10℃至约-10℃范围中的受控温度下组合。与水不溶混的溶剂优选为脂肪族烃，更优选地己烷。包括R-DDAIP的2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)的结晶酸加成盐可为无机以及有机的。代表性无机酸加成盐包括DDAIP的盐酸加成盐、氢溴酸加成盐、硫酸加成盐、磷酸加成盐、硝酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纯化的2R‑2‑(N,N‑二甲基氨基)‑丙酸十二烷基酯，其具有至少约70%的对映体纯度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.12.02 US 61/418,9961.一种剂型，其包括药学活性化合物和2R-2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯或其盐，其中所述2R-2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯具有至少70％的对映体纯度，其中所述剂型是溶液、乳剂或凝胶，其中所述药学活性化合物是兰索拉唑(lansoprazole)。2.包括药学活性化合物的权利要求1所述的剂型在制造用于促进所述药学活性化合物穿过生物膜或组织的传输的药物中的用途，其中所述药学活性化合物是兰索拉唑。3.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·B·达玛吉，R·马丁，
申请(专利权)人：尼克美控股公司，
类型：发明
国别省市：美国;US