在接受抗凝血剂疗法的哺乳动物中治疗高血压和/或预防或治疗心力衰竭制造技术

本发明专利技术涉及使用具有治疗有效性但不影响诸如华法林的抗凝血剂的药代动力学或药效学作用的化合物在接受抗凝血剂疗法之哺乳动物中治疗高血压和/或预防或治疗心力衰竭的方法及药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在接受抗凝血剂疗法的晡乳动物中治疗高血压和/或预防或治疗心力衰竭
技术介绍
随着人口寿命延长，导致心血管风险因子及疾病的发病率增加，以及随着急性心肌梗塞(MI)后存活增加，患上充血性心力衰竭(CHF)的患者数目扩增。与此同时，已伴随出现由于急性代偿失调心力衰竭(ADHF)而住院的人数增加。仅在美国，心力衰竭(HF)影响570万美国人，其中每年诊断超过650，000的新病例，同时住院率增加。心力衰竭仍是远未解决的医学需要，其年死亡率为约20%。减少死亡率及心血管发病率已藉由在HF中使用RAAS阻断剂(ACE抑制剂及ARB)及β-阻断剂而达成。然而，用ACE抑制剂及ARB进行RAAS阻断的治疗益处有限，其可能由以下引起:(a)由于ACE抑制不完全或来源于替代性非ACE路径的血管收缩素II造成血管收缩素II逸出 '及(b)造成心脏病及后果的神经激素及其他机制。本文揭示的化合物及药物组合物包括适用于治疗高血压和/或心力衰竭的新颖药物候选者。该等化合物或药物组合物先前已揭示于W02007/056546、W02009/061713、美国专利申请公开案第20090156585号及美国专利第7，468，390号中，该等案件以引用的方式并入本文中。患有心力衰竭的患者亦常接受抗凝血剂疗法。华法林(warfarin)为治疗窗狭窄的抗凝血剂。已知华法林导致 皮肤及其他组织出血及坏死。偶尔报导的不良反应包括:超敏/变态反应(包括过敏反应)、全身性胆固醇微栓塞、紫色脚趾综合征、皮炎(包括大疱疹、瘙痒、皮疹、荨麻疹、水肿)、肝炎、胆汁郁滞性肝损伤、黄疸、肝酶升高、低血压、血管炎、贫血、苍白、发热、绞痛综合征、胸痛、腹痛(包括腹部绞痛(cramping))、胃肠积气/气胀、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、嗜睡、不适感、无力、疼痛、头痛、眩晕、意识丧失、晕厥、昏迷、味觉倒错、秃发、畏寒，及感觉异常(包括感觉寒冷及寒战)。华法林与其他药物之间存在较高的药物相互作用的可能性。因此，考虑到与华法林药代动力学及药效学概况改变有关的风险导致过量出血或抗凝血剂活性降低，通常禁忌华法林共同给药或在接受华法林或其他抗凝血剂疗法的患者中可能需要剂量调整。在接受抗凝血剂疗法的患者中需要仔细监测的状况包括出血及坏死、或存在有出血、坏死和/或坏疽的风险增加的任何易感性状况、肝素诱发的血小板减少症、深静脉栓塞、弥漫性血管内凝血(DIC)、血凝过快、泌乳、中度至重度肝或肾机能不全、传染病、肠内菌丛紊乱、可造成内部出血的创伤、手术、中度至重度高血压、蛋白C缺陷介导的抗凝血反应及杂项病状，如真性红血球增多症、血管炎及重度糖尿病。在此等状况中指示严格监控华法林的使用，以预防不良后果。仍需要用于在接受抗凝血剂治疗的人员中治疗高血压和/或预防或治疗心力衰竭的方法及药物组合物，其不影响华法林治疗从而避免在接受用华法林进行的抗凝血剂治疗的个体中出现不良事件。
技术实现思路
本专利技术涉及一种在接受抗凝血剂治疗的哺乳动物中治疗高血压和/或预防或治疗心力衰竭的方法，其包含向该哺乳动物给予:a)药物组合物，其包含治疗有效量的下式化合物:[(A1) (A2)] (C)y -XH2O (I)其中A1为呈阴离子形式的S-N-戊酰基-N- {[2’ - (1H-四唑_5_基)-联苯_4_基]-甲基}-纟颜氨酸；A2为呈阴离子形式的(2R，4S) -5-联苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸乙酯；(Cat)为阳离子；y 为 I 至 3;且X 为 O 至 3 ;或b)药物组合物，其包含治疗有效量的(i)纟颜沙坦(valsartan)或其药学上可接受的盐；及(^0-(3-羧基-1-氧代丙基)-(45)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-21 -甲基丁酸乙酯或(2R，4S) -5-联苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其药学上可接受的盐。 较佳地，哺乳动物为人类。亦较佳的式⑴化合物为[3_((1S，3R)-1_联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸_(S)-3’_甲基_2’-(戊酰基{2’’-(四唑-5-酸)联苯_4’ -基甲基}氨基)丁酸]三钠2.5水合物。抗凝血剂治疗较佳包含给予华法林或其药学上可接受的盐。可藉由本专利技术治疗的心力衰竭包括充血性心力衰竭、左心衰竭、右心衰竭、慢性心力衰竭、末期心力衰竭、急性心力衰竭、急性代偿失调心力衰竭、射血分数减少的心力衰竭、射血分数正常的心力衰竭，及与肺高血压有关的原发性或继发性心力衰竭。本专利技术提供式(I)化合物在人类个体中有效诱发至少一个生理事件，包括血管扩张、多尿、钠尿及其组合。本专利技术提供治疗有效量的式(I)化合物在人类个体中有效抑制一或多种生理机制，包括血管收缩、再调节、肥大、过度增殖、水肿，及其组合。本专利技术可包括先前已患有心肌梗塞或心脏增大的人。本专利技术可包括患有或罹患动脉粥样硬化或高血压的人。在另一实施方式中，本专利技术涉及在接受抗凝血剂治疗的哺乳动物中用于治疗高血压和/或预防或治疗心力衰竭的药物组合物，其包含:a)治疗有效量的下式化合物:[ (A1) (A2) ] (C) y.X H2O(I)其中A1为呈阴离子形式的S-N-戊酰基-N- {[2’ - (1H-四唑_5_基)-联苯_4_基]-甲基}-纟颜氨酸；A2为呈阴离子形式的(2R，4S) -5-联苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸乙酯；(Cat)为阳离子；y 为 I 至 3 ;且X 为 O 至 3 ;或b)治疗有效量的(i)缬沙坦或其药学上可接受的盐；及(^0-(3-羧基-1-氧代丙基)-(45)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-21 -甲基丁酸乙酯或(2R，4S) -5-联苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其药学上可接受的盐。较佳地，式(I)化合物或化合物(i)/(ii)与一或多种药学上可接受的载剂组合。·附图简要说明附图说明图1a:药物-药物相互作用(DDI)研究，其展示在存在及不存在LCZ696 (化合物L)的情况下R-华法林的算术平均稳态浓度_时间曲线(+/_标准偏差SD)。图1a展不在R-华法林与LCZ696之间无药代动力学相互作用。图1b =DDI研究，其展示在存在及不存在LCZ696的情况下S-华法林的算术平均稳态浓度-时间曲线(+/_标准偏差)。图1b展示在S-华法林与LCZ696之间无药代动力学相互作用。图2:在存在及不存在(安慰剂)LCZ696的情况下在华法林(外消旋)给药后的凝血酶原时间(PT)的平均值及标准偏差(以秒(sec)计)。图2展示如由凝血酶原时间所指示，华法林与LCZ696之间无相互作用。图3:在华法林(外消旋)给药后的国际标准化比值(INR)的平均值及标准偏差(SD)。图3展示如由INR所指示，华法林与LCZ696之间无相互作用。专利技术详述本专利技术基于以下令人惊讶且出乎意料的发现:在接受用华法林进行的抗凝血剂疗法的人类个体中，可有效治疗诸如心力衰竭或高血压的心血管疾病或病状的某些药物(亦即LCZ696)不影响抗凝血药物(亦即华法林)的药代动力学(PK)或药效学(PD)概况。因此，本专利技术涵盖用于在接受华法林或其他抗凝血剂疗法的哺乳动物(亦即人类)中治疗高血压和/或预防/延迟心力衰竭发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.24 US 61/376,4171.一种在接受抗凝血剂治疗的哺乳动物中治疗高血压和/或预防或治疗心力衰竭的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物a)包含治疗有效量的下式化合物的药物组合物:[(A1) (A2)] (C)y.X H2O (I) 其中 A1为呈阴离子形式的S-N-戊酰基-N-{[2’-(IH-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}-缬氨酸； A2为呈阴离子形式的(2R，4S) -5-联苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)~2~甲基-戊酸乙酯； (Cat)为阳离子； y为I至3 ;且 X为O至3 ; 或 b)包含治疗有效量的下述化合物的药物组合物: (i)缬沙坦或其药学上可接受的盐； (ii)N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或(2R, 4S) -5-联苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其药学上可接受的盐；及 (iii)药学上可接受的载剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物为人。3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该式(I)化合物为[3-((lS，3R)-l-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁基氨甲酰基)丙酸_(S)_3’ -甲基-2’ -(戊酰基{2’’_(四唑-5-酸)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠2.5水合物。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗凝血剂治疗包括给予华法林或其药学上可接受的盐。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭为充血性心力衰竭、左心衰竭、右心衰竭、慢性心力衰竭、末期心力衰竭、急性心力衰竭、急性代偿失调心力衰竭、射血分数减少的心力衰竭或射血分数正常的...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·阿尔布雷克特，P·钱德拉，S·戈特弗雷森，P·霍尔丹，M·莱夫科维茨，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
类型：
国别省市：