噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术提供一种式(I)所示的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基，任选被R7取代的芳基或任选被R8取代的杂芳基；或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环或杂环；Z为-NR5-,C(R6)2，-S-或-O-；R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基，n为0～5的整数;R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基，任选被R9取代的芳基或任选被R10取代的杂芳基。本发明专利技术还提供式（I）化合物和其药学上可接受的盐的制备方法及医药用途，该类化合物可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。

【技术实现步骤摘要】
噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物、其制备方法及其用途
本专利技术涉及一类结构新颖的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物及含该类衍生物的药物组合物及其用途，具体而言：该类噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药物组合物具有抑制大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)，可作为治疗与酪氨酸激酶有关的肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。
技术介绍
表皮生长因子(EpidermalGrowthFactor,EGF)与表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)结合可以激活酪氨酸激酶的活性，并因此激活导致细胞增殖的反应。EGFR的过度表达和活性增强都将导致不可控的细胞分裂。表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶，广泛地分布于人体各组织的细胞膜上，其在大多数肿瘤(如：膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌等)中过表达，EGFR的胞内区有三磷酸腺苷(ATP)的结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性的与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移。以EGFR受体为靶点进行靶向治疗肿瘤是当今癌症治疗中研究十分活跃的领域之一，在临床研究中也已取得了显著的疗效。专利WO2009/104027公开了一系列噻吩[2,3-d]嘧啶衍生具有抑制酪氨酸激酶活性；专利WO2009/104026公开了噻吩[2,3-d]嘧啶的4-位带有苯氨基取代的某些噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物具有抗癌活性。上述文献引入本文作为参考。本专利技术基于专利WO2009/104027和专利WO2009/104026，将异噁唑杂环引入噻吩[2,3-d]嘧啶母核，合成了一系列含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物，体外抑制大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性表明该类化合物在1×10-4M浓度下具有较强的抑大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性。可作为抗癌、肿瘤药物的候选化合物或先导化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供了如式(I)所示的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物。经过活性研究表明，以该化合物作为活性成分具有抑大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性。本专利技术通过如下技术方案实现：一种式(I)所示的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物：其中：R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6的烷基，任选被R7取代的芳基或任选被R8取代的杂芳基；或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被R11取代；所述杂环含有至少1个选自N，O或S的杂原子；Z为-NR5-,C(R6)2，-S-或-O-,其中R5为氢或C1-6烷基，R6相同或不同，选自氢、C1-6的烷基、卤代C1-6烷基或者羟基取代的C1-6的烷基；R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6的烷基，n为0~5的整数;R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基，任选被R9取代的芳基或任选被R10取代的杂芳基；R7、R8、R9、R10或R11各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，卤代C1-6烷硫基，羟基取代的C1-6的烷基。根据本专利技术的优选技术方案，式(I)中：R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，芳基或被R7取代的芳基，或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环，所述碳环任选被氢，C1-6烷基，卤素，硝基或氨基取代；Z为-NR5-,C(R6)2，-S-或-O-,其中R5为氢或C1-3烷基，R6相同或不同，选自氢，C1-3的烷基，或者羟基取代的C1-3烷基；R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基，n为0-5的整数；R4选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，芳基或被R9取代的芳基。根据本专利技术的优选技术方案，式(I)中：R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，苯基或被R7取代的苯基，或者或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环；R4选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，苯基或被R9取代的苯基。根据本专利技术的优选方案，R1和R2各自独立地选自氢，C1-3烷基，苯基或被R7取代的苯基，更优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苯基；Z为-NH-,CH2或-O-;R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，n优选为1-4，更优选为2-3.R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基，苯基或取代苯基。根据本专利技术的更优选方案，R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自C1-6烷基，苯基或被R7取代的苯基，更优选为氢、甲基、乙基、叔丁基、苯基，；Z为-NH-或-O-，R3优选在异噁唑环的邻位或对位，更优选为4-氟、4-氯、2-氯、4-溴、2,4-二氯、4-甲基、4-甲氧基、氢、4-三氟甲基或2,4-二甲氧基；R4选自氢、甲基或苯基。根据本专利技术，更优选R1选自氢，甲基，苯基；R2选自氢，甲基，乙基或叔丁基。根据本专利技术的优选技术方案，其中：R7、R8、R9或R10各自独立地选自氢，羟基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基或代C1-6烷硫基。进一步的，R7、R8、R9或R10各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羧基。更进一步地，R7、R8、R9或R10各自独立地选自氢，羟基，氰基，氨基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基或羧基。根据本专利技术，所述式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物选自下述任一种化合物：式(I)所示的含异噁唑杂环的噻吩[2,3-d]嘧啶化合物，可以分别选择与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。其中术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐，优选盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐。也包括与有机酸形成的盐，如乳酸盐、草酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基酸；链烷酸盐如甲酸盐、乙酸盐等，或者HOOC-(CH2)n-COOH其中n是0-4的盐，及其类似盐。优选的有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、酒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的噻吩[2,3‑d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基或羟基取代的C1‑6的烷基，任选被R7取代的芳基或任选被R8取代的杂芳基；或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被R11取代；所述杂环含有至少1个选自N，O或S的杂原子；Z为‑NR5‑,C(R6)2，‑S‑或‑O‑,其中R5为氢或C1‑6烷基，R6相同或不同，选自氢，C1‑6的烷基，卤代C1‑6的烷基或羟基取代的C1‑6的烷基；R3选自氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基，卤代C1‑6烷氧基或羟基取代的C1‑6的烷基，n为0~5的整数;R4选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基或卤代C1‑6烷氧基，任选被R9取代的芳基或任选被R10取代的杂芳基；R7、R8、R9、R10或R11各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，C1‑6烷基氨基，二（C1‑6烷基）氨基，硝基，卤素，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷硫基，羧基，卤代C1‑6烷基，卤代C1‑6烷氧基或代C1‑6烷硫基。FDA00002160242700011.jpg...

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷基；或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环，所述碳环任选被R11取代；Z为-NR5-,C(R6)2，-S-或-O-,其中R5为氢或C1-6烷基，R6相同或不同，选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基或羟基取代的C1-6烷基；R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基或羟基取代的C1-6烷基，n为0～5的整数；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R11各自独立地选自氢，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基。2.根据权利要求1的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自氢，C1-3烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成4至6元碳环，所述碳环任选被氢，C1-6烷基，卤素，硝基或氨基取代；R4选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基。3.根据权利要求1或2的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢，C1-3烷基；Z为-NH-,CH2或-O-；R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，n为1-4；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基。4.根据权利要求3的吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2可以相同或不同，各自独立地选自C1-6烷基，Z为-NH-或-O-，R3在异噁唑环的邻位或对位；R4选自氢、甲基。5.根据权利要求3的吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；n为2-3。6.根据权利要求4的吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、叔丁基。7.根据权利要求4的吩[2,3-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢，甲基；R2选自氢，甲基，乙基或叔丁基；R3选自4-氟、4-氯、2-氯、4-溴、2,4-二氯、4-甲基、4-甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢灿忠，雍建平，
申请(专利权)人：中国科学院福建物质结构研究所，
类型：发明
国别省市：福建;35