取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶‑5‑(6H)‑酮化合物制造技术

本文描述了式I的化合物和化学实体，它们的合成方法，包含它们的组合物和它们在治疗多种包括与CNS疾病和病症有关的认知缺陷的疾病和病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的引用本申请要求2012年6月18日提交的美国临时申请61/661,091的权益，该申请以其整体通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及一些取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶-5-(6h)-酮化合物和这类化合物的衍生物；包含它们的药物组合物，制备它们的方法和它们在包括抑制PDE1酶的各种方法中的用途；和一种或多种病症的治疗，包括神经障碍、心血管障碍、肾病和与PDE1或环核苷酸信号有关的其他疾病状况和疾病。专利技术背景环核苷酸5’-3’环腺苷单磷酸(cAMP)和5’-3’环鸟苷单磷酸(cGMP)是第二信使分子，从细胞表面上的受体转送信号至细胞内的靶标分子。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是一组水解环核苷酸的磷酸二酯键由此使它们的功能失活的酶(其可定位于不同细胞区室)。因此，PDE可通过调节细胞内的环核苷酸信号的定位、振幅和持续时间在信号转导中发挥重要作用。PDE包括至少十一个家族：PDE1-PDE11，各自通过不同分子、动力学、调节和抑制性质分类。PDE家族成员在各个组织中有区别地表达并且可定位于不同的亚细胞结构域。该多样性能使PDE调节反应于分离的外界刺激的局部细胞内cAMP和cGMP梯度(Conti和Beavo,Annu.Rev.Biochem.2007,76,481-511)。在PDE家族之中，PDE1是独特的，在于它需要由钙(Ca2+)和钙调素(CaM)完全激活。钙进入细胞并与CaM形成复合物。结合Ca2+/CaM复合物与邻近PDE1的N-端的多重结构域可导致完全磷酸二酯酶活性。因此，PDE1是调节许多下游靶标和细胞事件的多重信号通路的会聚和整合点(Sharma等人，Int.J.Mol.Med.2006,18,95-105)。PDE1家族包含三种基因(pde1a、pde1b和pde1c)，并且各自通过可变剪接和分化转录编码多个亚型。所有PDE1酶似乎水解cAMP和cGMP二者，尽管它们对各自的相对亲合力可能不同(Bender和Beavo,Pharmacol.Rev.2006,58,488-520)。PDE1在许多组织中表达，在许多生理学过程中起强调作用。PDE表达的区域包括但不限于心脏、肺、静脉和动脉、平滑肌、骨骼肌、皮肤、肾上腺、甲状腺、胰腺、食管、胃、小肠、结肠、肝、白血球、睾丸、卵巢、膀胱、肾和神经系统。在大脑中，PDE1亚型在大脑皮层、额叶、海马、小脑和扁桃体中表达，与记忆形成和其他认知过程有关的区域。特别地，PDE1b表达与显示高水平的多巴胺能神经分布的脑区域密切相关。在心血管系统中，PDE1似乎在组织cAMP微结构域和介导心肌细胞中的激素特异性中发挥核心作用(Maurice等人，Mol.Pharm.2003,64,533-546)。实际上，人PDE1b在许多心血管区域高度表达，包括心包膜、心房(左)、心尖、蒲肯野纤维和肺动脉瓣。更通常，环核苷酸信号通路，包括与PDE1有关的那些参与许多病理学过程(Keravis和Lugnier,Br.J.Pharmacol.2012,165,1288-1305)。例如，这些通路的变化与许多脑疾病有关，所述脑疾病包括抑郁症、精神分裂症和认知障碍。抑制神经系统中的PDE1活动，例如，可增加cAMP或cGMP水平，因此可诱导神经元可塑性相关基因、神经营养因子和神经保护分子的表达。基于这种性质，PDE1抑制剂在治疗许多CNS病症和相关认知损伤中是有前景的治疗候选。类似地，PDE1酶和环核苷酸正在成为引起许多血管疾病，包括高血压、心肌梗死和心力衰竭的病理学过程的关键介体(Miller等人，Basic Res.Cardiol.2011,106,1023-1039和Miller等人，Circ.Res.2009,105,956-964)。此外，PDE1参与肾病的形成和发展，其中cAMP和cGMP调节许多信号通路，包括调节有丝分裂、发炎和细胞外基质合成的那些(Wang等人，Kidney Int.2010,77.129-140；Cheng等人，Soc.Exp.Biol.Med.2007,232,38-51和Dousa，Kidney Int.1999,55,29-62)。因此，需要开发CNS和其他病症以及至少部分由于由PDE1调节的细胞内信号通路的失常或调节异常的病症的治疗。已经报道许多小分子PDE1酶抑制剂，例如咪唑并吡唑并嘧啶酮类(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO2012171016，2011年12月13日)、吡咯并嘧啶酮类(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO 2011153138，2011年12月8日；Intl.专利申请公开WO 2011153136，2011年12月8日；Intl.专利申请公开WO2011153135，2011年12月8日；Intl.专利申请公开WO 2011153129，2011年12月8日)、咪唑并嘌呤酮(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO2010132127，2010年11月18日)、吡唑并嘧啶二酮(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO 2010098839，2010年9月2日)、吡唑并嘧啶酮(Intra-Cellular Therapeutics Intl.专利申请公开WO 2010065153，2010年6月10日；WO 2010065149，2010年6月10日；Intl.专利申请公开WO 2009075784，2009年6月18日)。然而，亟需具有药物性质的有效的PDE1抑制剂。因此，期望开发显示更高效能、更高特异性和更优副作用属性的改进的PDE1抑制剂。本专利技术通过公开取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶-5-(6h)-酮化合物作为有效的和耐受良好的PDE1抑制剂满足本领域的这些和其他需求。专利技术概述本专利技术提供了式(I)的化学实体：其中R1、R3、R4、X、Y和M具有本文描述的任何值。在一个方面中，化学实体选自式(I)的化合物、式(I)的化合物的药物可接受的盐、式(I)的化合物的药物可接受的前药和式(I)的化合物的药物可接受的代谢物。在特殊的方面中，化学实体为式(I)的化合物或其药物可接受的盐。式(I)的化学实体和化合物可用于广泛的方法。同位素标记的化合物和前药可用于代谢本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化学实体：其中：X为‑CH‑或‑N‑；Y为‑O‑或‑S‑；M为0‑5；R1各自独立地选自：H、卤素、‑CN、‑C1‑6烷基、‑C1‑6卤代烷基、‑C1‑6硫代烷基、‑C1‑6烷氧基、‑C1‑6卤素烷氧基、‑SO2C1‑6烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；R3和R4各自独立地选自‑H、卤素、‑C1‑6烷基、‑C1‑6卤代烷基、‑CH2OH、‑C1‑6烷氧基、‑C1‑6卤素烷氧基、芳基、任选取代的5或6元杂芳基、‑(C1‑C6烷基)芳基、‑(C1‑C6烷基)杂芳基和‑(CR10R11)1‑3NR12R13；或者R3和R4与它们连接的碳在一起形成具有下列结构的饱和或不饱和单环环体系：D为‑O‑、‑N(R9)‑或键；m和n各自独立地为0‑4，条件是当D为‑O‑、‑N(R9)‑时m和n之和为1‑5，或者当D为键时m和n之和为2‑6；且条件是当D为键时，R1不是对位上的‑Cl；R5、R6、R7、R8各自独立地选自：‑H、‑F、‑C1‑6烷基、‑C1‑6卤代烷基、‑OH、‑C1‑6烷氧基、‑C1‑6卤素烷氧基；R9选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑C1‑6硫代烷基、‑C1‑6卤代烷基、‑CO2C1‑6烷基、‑SO2(C1‑6烷基)、‑C1‑6烷基(芳基)、‑C1‑6烷基(C3‑6环烷基)、‑C1‑6烷基(杂环烷基)、‑C1‑6烷基(杂芳基)、杂芳基、‑CO(芳基)、‑CO(杂芳基)、‑CO(杂环烷基)、‑CO(C3‑6环烷基)，其中各个芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基为任选未取代的或被各自独立地选自‑H、‑Cl、‑F和‑CH3的基团取代；R10和R11各自独立地选自：‑H、‑F、‑C1‑6烷基、‑CF3和‑OH；R12和R13各自独立地选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C1‑6烷基(芳基)、‑C1‑6烷基(杂芳基)、‑C1‑6烷基(杂环烷基)、‑CH2CON(C1‑6烷基)2；或者R12和R13与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R14取代的杂环烷基环，其中各个R14独立地选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑CH2OH、‑OH、‑COCH3、‑SO2CH3、‑O‑吡啶基、2‑氟苯基、3‑氟苯基、4‑氟苯基、‑O‑苯基、‑O‑(2‑氟苯基)、‑吗啉基、1,1‑二氟‑环丙基，或者两个R14基团在一起形成‑C3‑6杂环烷基；其中所述化学实体选自式(I)的化合物、式(I)化合物的药物可接受的盐、式(I)化合物的药物可接受的前药；和式(I)化合物的药物活性代谢物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.18 US 61/661,0911.式I的化学实体：
其中：
X为-CH-或-N-；
Y为-O-或-S-；
M为0-5；
R1各自独立地选自：H、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、
-C1-6硫代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤素烷氧基、-SO2C1-6烷基、芳基、
杂芳基和杂环烷基；
R3和R4各自独立地选自-H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、
-CH2OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤素烷氧基、芳基、任选取代的5或6元杂
芳基、-(C1-C6烷基)芳基、-(C1-C6烷基)杂芳基和-(CR10R11)1-3NR12R13；
或者R3和R4与它们连接的碳在一起形成具有下列结构的饱和或不
饱和单环环体系：
D为-O-、-N(R9)-或键；
m和n各自独立地为0-4，条件是当D为-O-、-N(R9)-时m和n之和为
1-5，或者当D为键时m和n之和为2-6；且条件是当D为键时，R1不是对
位上的-Cl；
R5、R6、R7、R8各自独立地选自：-H、-F、-C1-6烷基、-C1-6卤代
烷基、-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤素烷氧基；
R9选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6卤代烷基、
-CO2C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷基(芳基)、-C1-6烷基(C3-6环烷
基)、-C1-6烷基(杂环烷基)、-C1-6烷基(杂芳基)、杂芳基、-CO(芳基)、
-CO(杂芳基)、-CO(杂环烷基)、-CO(C3-6环烷基)，其中各个芳基、环
烷基、杂环烷基、杂芳基为任选未取代的或被各自独立地选自-H、
-Cl、-F和-CH3的基团取代；
R10和R11各自独立地选自：-H、-F、-C1-6烷基、-CF3和-OH；
R12和R13各自独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6烷基
(芳基)、-C1-6烷基(杂芳基)、-C1-6烷基(杂环烷基)、-CH2CON(C1-6烷基)2；
或者R12和R13与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R14取代
的杂环烷基环，其中各个R14独立地选自：-H、-C1-6烷基、-CH2OH、-OH、
-COCH3、-SO2CH3、-O-吡啶基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、-O-
苯基、-O-(2-氟苯基)、-吗啉基、1,1-二氟-环丙基，或者两个R14基团在
一起形成-C3-6杂环烷基；
其中所述化学实体选自式(I)的化合物、式(I)化合物的药物可接受
的盐、式(I)化合物的药物可接受的前药；和式(I)化合物的药物活性代
谢物。
2.如权利要求1所述的化学实体，其中X为-N-。
3.如权利要求1所述的化学实体，其中X为-CH-。
4.如权利要求1所述的化学实体，其中Y为-S-。
5.如权利要求1所述的化学实体，其中Y为-O-。
6.如权利要求1所述的化学实体，其中M为1。
7.如权利要求1所述的化学实体，其中M为2。
8.如权利要求1所述的化学实体，其中M为3。
9.如权利要求1所述的化学实体，其中M为1、2或3且R1各自独立
地为卤素或-C1-6烷氧基。
10.如权利要求4所述的化学实体，其中R1为-OCH3。
11.如权利要求4所述的化学实体，其中R1为-F、-Cl、-Br、-CF3、
-CN或-CHF2。
12.如权利要求1所述的化学实体，其中R3为H、-Br、-C1-6烷基、
苄基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基且R4为H或-CH3。
13.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆士·布莱特恩布什尔，布赖恩·布兰施泰特，布赖恩·戴克，劳伦·戈麦斯，安德鲁·理查德·哈德森，塔米·乔·马洛内，特洛伊·维克斯，马尔科·彼得斯，
申请(专利权)人：达特神经科学开曼有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY