作为PDE4抑制剂的取代的吡啶和取代的吡嗪化合物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化学实体和包含此类化学实体的组合物；其制造方法；及其在众多方法中的用途，所述方法包括代谢和反应动力学研究、检测和成像技术、以及放射性治疗；以及疗法，包括抑制PDE4、增强神经元可塑性、治疗神经性病症、提供神经保护、治疗与CNS病症相关的认知损害、增强认知和运动训练的效率、提供神经恢复和神经康复、增强非人类动物训练方案的效率、以及治疗周围性病症，包括炎症和肾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PDE4抑制剂的取代的吡啶和取代的吡嗪化合物以引用方式并入任何优先权申请申请数据表中确认的任何和所有优先权及其任何修正，均根据37CFR1.57以引用方式并入本文中。例如，本申请主张2013年3月14日提交的第61/786,288号美国申请的优先权和权益，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。专利
本专利技术涉及某些作为PDE4酶抑制剂的取代的吡啶和取代的吡嗪化合物；这类化合物的衍生物；这类化合物的组合物；其制备方法；及其在多种方法中的用途，包括检测和成像技术；增强神经元可塑性；治疗神经性病症，包括精神病学病症、神经退行性疾病、脑血管病症、认知障碍、以及运动障碍；提供神经保护；增强认知和运动训练的效率；促进神经恢复和神经康复；以及治疗周围性病症，包括炎症和肾病。专利技术背景哺乳动物的磷酸二酯酶(PDE)是一组密切相关的酶类，其基于底物特异性、抑制剂敏感性以及最近基于序列同源性而分成11个家族(PDE1-11)。所述11个家族由21个基因编码，从而提供具有多个成员的若干个家族。所有哺乳动物的PDE共享位于蛋白质COOH末端部分的保守催化结构域。在含有GAF的PDE中，一种或两种GAF可提供二聚化触体。此外，这类蛋白质每一种中的一个GAF提供变构cGMP结合(PDE2、PDE5、PDE6、PDE11)、变构cAMP结合(PDE10)、以及催化位点功能的调控(PDE2、PDE5、PDE6)。PDE的其他家族具有多个子结构域的独特补体(UCR、NHR、PAS、膜结合)，有助于调控活性。PDE1、2、3以及4在许多组织中表达，而其他PDE则受到更多限制。在大多数细胞中，PDE3和PDE4提供cAMP水解活性的主要部分(Francis,PhysiologicalReviews,2011,91,651-690)。PDE4家族包括具有20种以上剪接变体的四个亚型(PDE4A、B、C以及D)，从而使其成为最大的PDE亚科之一(Bender和Beavo,2006)。PDE4酶使cAMP水解，且cAMP的底物表观Km为1-5μM。据报道，PDE4酶由两个上部控制区(UCR)结构域来调控。根据不同的RNA剪接，可将PDE4变体区分为两个主要亚组：长形式及短形式(Conti等人,JBiolChem.,2003,278,5493-5496)。9种剪接变体已被报道。PDE4D1、4D2以及4D6都是缺少UCR的较短形式。PDE4D3、4D4、4D5、4D7、4D8以及4D9是含有对其亚细胞定位至关重要的UCR和N端结构域二者的较长形式(Bender和Beavo，2006)。长形式PDE4D3的活性通过N端UCR1中Ser54的PKA磷酸化来增加(Alvarez等人,MolPharmacol.,1995,48,616-622；Sette等人,JBiolChem.,1996,271,16526-16534)。相反，PDE4D3的C端中Ser597的Erk2磷酸化使催化活性降低。一种或多种PDE4D亚型在大多数所测试的组织中表达，所述组织包含皮质、海马、小脑、心脏、肝脏、肾脏、肺以及睾丸(Richter等人,Biochem.J.,2005,388,803-811)。PDE4D亚型的定位和调控被认为允许严格和局部调控cAMP水平，由此可能限制信号在特定亚细胞隔室中的传播。许多研究已一般强调PDE、尤其强调PDE4在调节细胞内信号转导通路方面的作用，所述通路调控许多生理学过程，包括那些潜在神经可塑性、认知以及记忆。具体地，PDE在涉及第二信使cAMP和cGMP的细胞内信号传导通路中起重要作用。这些环状核苷酸在所有哺乳动物细胞中起普遍存在的细胞内信号转导分子的作用。PDE酶通过断开磷酸二酯键来水解cAMP和cGMP，以形成相应的单磷酸盐(Bender和Beavo,Pharmacol.Rev.,2006,58(3),488–520)。PDE的活性与腺苷酸环化酶(AC)和鸟苷酸环化酶(GC)的活性协同地通过直接效应子和反馈途径进行调节，由此将cAMP和cGMP水平维持在用于响应信号的最佳范围内。细胞外信号调节细胞内环状核苷酸浓度的能力，使得细胞能够越过细胞膜边界响应外部刺激。环状核苷酸信号转导级联已适应于响应许多转导系统，包括G蛋白偶联受体(GPCR)和电位及配体门控离子通道。环状核苷酸通过众多三级元件在细胞中传递其信号。这类情况中的最佳描述是cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)和cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)。环状核苷酸与每一种酶的结合使下游酶和蛋白质的磷酸化在信号级联中起效应子或者其他元件的作用。对记忆形成尤其重要的是PKA的cAMP活化，其使cAMP响应元件结合蛋白(CREB)磷酸化。pCREB是活化的转录因子，其结合至特定的DNA位点，且引发多种涉及神经元可塑性的基因的转录。活体外和活体内的研究二者都已将环状核苷酸浓度的变化与连接认知功能的生物化学和生理学过程相关联(Kelly和Brandon,ProgressinBrainResearch,2009,179,67-73；Schmidt,CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,222-230)。已确立突触处同步活动的信号强度和水平是可变化的，由此可导致具体突触处的传递增强。长期增强效应(LTP)是这类过程的最佳描述，并且已知可通过cAMP和cGMP信号转导级联来调节。集中于PDE4在记忆中的作用是源于PDE4样果蝇(Drosophila)学习突变体dunce(dnc基因)的发现，所述dunce是PDE4亚型的环状核苷酸磷酸二酯酶(Yun和Davis,NucleicAcidsResearch,1989,17(20),8313-8326)。当在具有负强化(Dudai等人,ProcNatlAcadSci.,1976,73(5),1684-1688；DudaiY.,ProcNatlAcadSci.,1983,80(17),5445-5448；Tully和Quinn,JournalofComparativePhysiology,1985,157(2),263-77)或正强化(Tempel等人,ProcNatlAcadSci.,1983,80(5),1482-1486)的多种不同的嗅觉联想学习情况中测试时，dnc突变体苍蝇在获取和/或短期记忆方面是有缺损的。在哺乳动物中，PDE4D敲除的动物，在抗抑郁药悬尾和强迫游泳测试模型中显示出下降的不动性(Zhang等人,Neuropsychopharmacology,2002,27(4),587-595)，而在海马CA1切片的活体外LTP中得到增强(Rutten等人,Eur.J.Neurosci.,2008,28(3),625-632)，并在八臂迷宫、目标识别以及Morris水迷宫的任务中，记忆得到增强(Li等人,J.Neurosci.,2011,31,172-183)。这类观察结果突出了对PDE抑制(包括PDE4抑制)的兴趣，并作为多种病症及认知增强的治疗靶标。例如，通过增加cAMP水平，这类抑制剂可用于治疗诸如帕金森氏病和阿尔茨海默病的神经退行性病症中的认知衰退，以及通常可用于改善正常、患病以本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化学实体：其中：Z为CH或N；i)其中当Z为CH时，则：R1为选自：‑H、‑C1‑3烷基以及‑C1‑3卤代烷基的成员；Y为‑C(Ra)2‑，其中每一Ra独立地选自：‑H、‑F、‑CH3、‑OH以及‑N(Rb)2；R2为选自以下的成员：A)苯基，其未经取代或经一个或两个Rc成员取代，其中每一Rc独立地选自：卤素、‑CN、‑CO2Rb、‑CONH2、‑SO2CH3、‑C(Rb)2OH、‑CH2NH2、‑CH2CONH2、‑CH2CO2C1‑3烷基、‑NHCONH2、‑NHCONH‑氧杂环丁烷、‑CONH‑氧杂环丁烷、B)含有一个或两个氮成员的六元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：卤素、‑C1‑3烷基、‑C1‑3卤代烷基、‑CN、‑OH、‑C(Rb)2OH、‑CH2NH2、‑C(Rb)2CN、‑C(Rb)2CONH2、‑OCH2CONH2、‑OC1‑3烷基、‑OCH2C(Rb)2OH、‑OCH2环丙基、‑OC1‑3卤代烷基、‑CO2H、‑CON(Rb)2、‑N(Rb)2、‑NHCH2CF3、‑NHCH(CH3)2、‑NHCH2CH2N(CH3)2、‑NHCH2CH2OH、‑NH环丙基、‑NHCOCH3、吗啉基、吡咯烷‑3‑醇以及氮杂环丁烷‑3‑醇；C)含有两个、三个或四个氮成员的五元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：卤素、‑C1‑3烷基、‑C1‑3卤代烷基、‑C(Rb)2OH、‑N(Rb)2、‑NO2、‑CN、‑CH2CN、‑OC1‑3烷基、‑CH2OCH3、‑CH2CH2OH、‑CH2NH2、‑CH2CONH2、‑CO2C1‑3烷基、‑CO2H、‑CONH2、‑NHCOCH3以及环丙基；以及D)选自1,2‑二氢‑吡啶‑2‑酮、噻唑或1,2‑噁唑的五元或六元环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自‑CH3和‑NH2的成员取代；R3为苯基或吡啶，其各自经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：‑卤素、‑C1‑3烷基、‑OC1‑3烷基、‑O环丙基、‑O‑氧杂环丁烷、‑C1‑3卤代烷基、‑OC1‑3卤代烷基、‑CN、‑CH2OH、‑SO2CH3或‑N(CH3)2；R4为选自‑C1‑3烷基和‑C1‑3卤代烷基的成员；且每一Rb独立地选自‑H或‑CH3；ii)其中当Z为N时，则：R1为‑H；Y为‑CH2‑；R2为选自以下的成员：A)苯基，其经一个或两个Rd成员取代，其中每一Rd独立地选自：‑CN、‑CONH2以及‑CO2C1‑3烷基；B)含有一个或两个氮成员的六元单环杂芳环，其未经取代或经选自以下的成员取代：‑CN、‑OC1‑3烷基、‑CONH2、‑NHCH2CH2OH、‑N(Rb)2以及‑NH‑环丙基；C)含有两个或三个氮成员的五元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：‑C1‑3烷基、‑C1‑3卤代烷基、‑CH2ORb、‑N(Rb)2、‑NO2、‑CO2CH3、‑CO2N(Rb)2或环丙基；以及D)1,2‑噁唑，其任选地经一个或两个Rb成员取代；R3为苯基，其经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：‑Cl、‑OC1‑3烷基或‑OC1‑3卤代烷基；R4为‑C1‑3烷基；且每一Rb独立地选自‑H或‑CH3；其中所述化学实体选自：式(I)的化合物、式(I)化合物的药学可接受的盐、式(I)化合物的药学可接受的前药、以及式(I)化合物的药学活性代谢物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.14 US 61/786,2881.式(I)的化学实体：其中：Z为CH或N；i)其中当Z为CH时，则：R1为选自：-H、-C1-3烷基以及-C1-3卤代烷基的成员；Y为-C(Ra)2-，其中每一Ra独立地选自：-H、-F、-CH3、-OH以及-N(Rb)2；R2为选自以下的成员：A)苯基，其未经取代或经一个或两个Rc成员取代，其中每一Rc独立地选自：卤素、-CN、-CO2Rb、-CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2C1-3烷基、-NHCONH2、-NHCONH-氧杂环丁烷、-CONH-氧杂环丁烷、B)含有一个或两个氮成员的六元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-CN、-OH、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-C(Rb)2CN、-C(Rb)2CONH2、-OCH2CONH2、-OC1-3烷基、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2环丙基、-OC1-3卤代烷基、-CO2H、-CON(Rb)2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH环丙基、-NHCOCH3、吗啉基、吡咯烷-3-醇以及氮杂环丁烷-3-醇；C)含有两个、三个或四个氮成员的五元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C(Rb)2OH、-N(Rb)2、-NO2、-CN、-CH2CN、-OC1-3烷基、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CO2C1-3烷基、-CO2H、-CONH2、-NHCOCH3以及环丙基；以及D)选自1,2-二氢-吡啶-2-酮、噻唑以及1,2-噁唑的五元或六元环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自-CH3和-NH2的成员取代；R3为苯基或吡啶，其各自经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：-卤素、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-O环丙基、-O-氧杂环丁烷、-C1-3卤代烷基、-OC1-3卤代烷基、-CN、-CH2OH、-SO2CH3以及-N(CH3)2；R4为选自-C1-3烷基和-C1-3卤代烷基的成员；且每一Rb独立地为-H或-CH3；ii)其中当Z为N时，则：R1为-H；Y为-CH2-；R2为选自以下的成员：A)苯基，其经一个或两个Rd成员取代，其中每一Rd独立地选自：-CN、-CONH2以及-CO2C1-3烷基；B)含有一个或两个氮成员的六元单环杂芳环，其未经取代或经选自以下的成员取代：-CN、-OC1-3烷基、-CONH2、-NHCH2CH2OH、-N(Rb)2以及-NH-环丙基；C)含有两个或三个氮成员的五元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-CH2ORb、-N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CO2N(Rb)2以及环丙基；以及D)1,2-噁唑，其任选地经一个或两个Rb成员取代；R3为苯基，其经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：-Cl、-OC1-3烷基以及-OC1-3卤代烷基；R4为-C1-3烷基；且每一Rb独立地为-H或-CH3；其中所述化学实体选自：式(I)的化合物以及式(I)化合物的药学可接受的盐。2.如权利要求1所述的化学实体，其中Z为CH。3.如权利要求1所述的化学实体，其中Z为N。4.如权利要求2所述的化学实体，其中R1选自-H、-CH3以及-CF3。5.如权利要求3所述的化学实体，其中R1为-H。6.如权利要求2所述的化学实体，其中Y选自-CH2-、-CH(F)-、-CH(OH)-、-C(OH)(CH3)-以及-CH(CH3)-。7.如权利要求3所述的化学实体，其中Y为-CH2-。8.如权利要求1所述的化学实体，其中Z为CH且R2为其中Rc为选自以下的成员：-F、-CN、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(CH3)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-NHCONH2、-NHCONH-氧杂环丁烷、-CONH-氧杂环丁烷、9.如权利要求2所述的化学实体，其中R2为其中Rc选自-F、-CONH2、-CH2CONH2、-CH2NH2、-C(CH3)2OH、-SO2CH3以及-NHCONH2。10.如权利要求3所述的化学实体，其中R2为4-氰基苯基、4-苯基酰胺或4-苯基甲酸甲酯。11.如权利要求1所述的化学实体，其中Z为CH且R2为未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代的吡啶：-F、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OCH2环丙基、-CN、-N(Rb)2、-CH2NH2、-CH2OH、-CO2H、-CON(Rb)2以及-C(CH3)2OH。12.如权利要求1所述的化学实体，其中Z为CH且R2为其中Rd选自：-CH3、-CF3、-CN、-N(Rb)2、-CO2H、-CON(Rb)2、-OC1-3烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-OCH2环丙基以及-OCH(CH3)2。13.如权利要求1所述的化学实体，其中Z为CH且R2为其中Rd为-CH3、-CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-OC1-3烷基、-CH2OH、-C(CH3)2OH或-OCH2环丙基。14.如权利要求3所述的化学实体，其中R2为其中Rd1为-CN或-CONH2。15.如权利要求2所述的化学实体，其中R2选自吡嗪、哒嗪以及嘧啶；其中吡嗪任选地未经取代或经-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-N(Rb)2或-NHCH2CH2OH取代；哒嗪任选地未经取代或经-C1-3烷基取代；且嘧啶未经取代或经选自以下的成员取代：-H、-Cl、-C1-3烷基、-CN、-OH、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-CO2H、-CON(Rb)2、-C(Rb)2CONH2、-C(Rb)2OH、-C(Rb)2CN、-CH2CH2N(CH3)2、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2CONH2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH环丙基、-NHCOCH3、吗啉基、吡咯烷-3-醇以及氮杂环丁烷-3-醇。16.如权利要求2所述的化学实体，其中R2为其中每一Re独立地选自-H、-Cl、-C1-3烷基、-CN、-OCH3、-OC1-3卤代烷基、-CO2H、-CONH2、-C(Rb)2CONH2、-C(Rb)2OH、-C(Rb)2CN、-CH2CH2N(CH3)2、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2CONH2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH环丙基、-NHCOCH3、吗啉基、吡咯烷-3-醇以及氮杂环丁烷-3-醇。17.如权利要求3所述的化学实体，其中R2为其中Re1为-OCH3、-CN、-CONH2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2OH或-NH环丙基。18.如权利要求2所述的化学实体，其中R2为其中Re选自：-H、-Cl、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-OCHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CF3、-NH环丙基、-C(CH3)2OH、-CONH2、-CONHCH3以及-CON(CH3)2。19.如权利要求2所述的化学实体，其中R2选自咪唑、吡唑、三唑以及四唑，其中各自未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：-Cl、-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2CONH2、-CH2CH2OH、-NH2、-NO2、-CN、-CO2C1-3烷基、-CO2H、-CONH2以及-NHCOCH3。20.如权利要求2所述的化学实体，其中R2为其中Rf为选自以下的成员：-H、-Cl、-CH3、-NO2、-NH2、-NHCOCH3、-CH2OH、-CN、-CONH2、-CO2H以及-CO2CH2CH3。21.如权利要求1所述的化学实体，其中R2为其中Rf为选自以下的成员：-H、-NH2以及-CH2OH。22.如权利要求1所述的化学实体，其中R2为其中Rg为选自以下的成员：-H、-CH3、-CH2OH、-CONH2以及-NH2。23.如权利要求2所述的化学实体，其中R2为1H-四唑、2H-四唑、1,2-噁唑或1,3-噻唑，其各自未经取代或经独立地选自以下的成员取代：-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH以及-NH2。24.如权利要求2所述的化学实体，其中R2选自1,2,3-三唑和1,2,4-三唑，其各自未经取代或经独立地选自以下的成员取代：-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、-C(Rb)OH、-CH2OCH3、N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CONH2、环丙基以及-CH2NH2。25.如权利要求1所述的化学实体，其中R2为其中Rh为选自以下的成员：-H、-CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、-CONH2、-CO2CH3以及-环丙基。26.如权利要求2所述的化学实体，其中R2为其中Rj为选自以下的成员：-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-CH2(OH)、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CO2CH3以及-NO2。27.如权利要求2所述的化学实体，其中R2为其中Rk为选自以下的成员：-H、-CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-CONH2、-CO2CH3以及-环丙基。28.如权利要求2所述的化学实体，其中R3为其中Rm选自-Cl、-F、-CH3、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、-CH2OH、-OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2、-N(CH3)2、-SO2CH3、-OCH(CH3)2、29.如权利要求2所述的化学实体，其中R3为选自以下的成员：3-氯苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(二甲基氨基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、5-氯吡啶-3-基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基以及3-乙氧基-4-氟苯基。30.如权利要求2所述的化学实体，其中R3为其中Rn为选自以下的成员：-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCF3以及-CN。31.如权利要求2所述的化学实体，其中R4为选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2以及-CHF2的成员。32.化学实体，其选自：5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡嗪-2-基}甲基)嘧啶-2-甲腈；2-氯-5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶；{2-[(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)氨基]乙基}二甲胺；2-甲氧基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-甲氧基-3-(3-甲基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-甲氧基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-甲氧基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；{3-[2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯基}甲醇；3-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-甲氧基-3-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-甲氧基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡嗪-2-基}甲基)嘧啶-2-甲酰胺；[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲醇；1-[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)乙-1-醇；[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](5-氟吡啶-2-基)甲醇；{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲基}(甲基)胺；[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲胺；{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲基}二甲胺；3-(3-氯苯基)-5-[氟(4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯甲酸；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}嘧啶-2-甲腈；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酸；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酰胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)脲；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-4-基甲基)吡啶；5-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺；1-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)-3-(氧杂环丁-3-基)脲；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲腈；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺；(2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)甲醇；5-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲腈；5-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[6-(二氟甲氧基)-5-[3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[6-(二氟甲氧基)-5-[3-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；N-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙酰胺；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(4-甲磺酰基苯基)甲基]吡啶；5-{[6-(二氟甲氧基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-胺；2-[5-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-基]丙-2-醇；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(6-丙氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(吡啶-4-基甲基)吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酸；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡嗪；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}-N-环丙基嘧啶-2-胺；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡嗪；(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)甲胺；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺；3-(3-氯苯基)-5-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-2-甲氧基吡啶；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲腈；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(吡啶-3-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-5-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲氧基吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-基)甲胺；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基嘧啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基嘧啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-(丙-2-基)嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基甲基)吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-环丙基嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-胺；4-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}苯甲酸甲酯；4-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}苯甲腈；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}嘧啶-2-胺；3-(3-氯苯基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-环丙基嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基嘧啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-胺；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1,2-噁唑-4-基甲基)吡嗪；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1,2-噁唑-4-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1,2-噁唑-4-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-5-[(二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-2-甲氧基吡嗪；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]吡啶；2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酸甲酯；1-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯；3-(3-氯苯基)-5-{[6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-(二氟甲氧基)吡啶；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2-甲腈；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡嗪-2-基}甲基)嘧啶-2-胺；5-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-基}甲基)嘧啶-2-胺；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-基}甲基)嘧啶-2-甲腈；5-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}嘧啶-2-甲腈；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(吡啶-2-基甲基)吡啶；2-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡嗪；6-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}哒嗪-3-胺；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-6-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；4-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}苯甲酰胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；5-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酰胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酰胺；5-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酰胺；5-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲酰胺；5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲酰胺；5-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲酰胺；5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲酰胺；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}嘧啶-2-甲酰胺；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡嗪-2-基}甲基)吡啶-2-甲酰胺；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-基}甲基)嘧啶-2-甲酰胺；5-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}嘧啶-2-甲酰胺；1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；3-(3-氯苯基)-5-[(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-(二氟甲氧基)吡啶；3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡嗪；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡嗪；3-(3-氯苯基)-5-[(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-甲氧基吡嗪；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(丙-2-基氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；3-[2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯甲腈；2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]吡啶；3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-[3-(二氟甲基)苯基]-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-5-[(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-甲氧基吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-{[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]吡啶；3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-乙氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(2H-1,2,3,4-四唑-2-基甲基)吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；5-[(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈；2-甲氧基-3-(吡啶-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；N-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)乙酰胺；3-(3-氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲氧基吡啶；2-(二氟甲氧基)-3-(3-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-(二氟甲氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-(二氟甲氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1,2-二氢吡啶-2-酮；5-[(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡嗪；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡嗪；3-(3-氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲氧基吡嗪；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡嗪；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡嗪；5-[(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基吡嗪；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡嗪；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡嗪；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡嗪；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡嗪；1-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；1-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯；3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡嗪；3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-5-((5-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡嗪；1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯；1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-((5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；[1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-{[6-(二氟甲氧基)-5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡嗪-2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；[1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡嗪-2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇；[1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(5-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(3-乙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[6-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[6-甲氧基-5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；3-{5-[(3-氨基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-基}苯甲腈；1-{[5-(3-乙氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-环丙氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(5-氯吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[6-(二氟甲氧基)-5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-3-胺；1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-5-胺；4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-胺；4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-5-胺；1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺；1-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-(氧杂环丁-3-基)苯甲酰胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；1-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)环丙烷-1-甲酰胺；2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酰胺；2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-2-醇；2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)丙-2-醇；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-基)丙-2-醇；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}吡啶；2-(二氟甲氧基)-3-(3-乙氧基苯基)-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡嗪；3-(3-氯苯基)-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡嗪；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-{[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-乙氧基吡啶；3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-5-{[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶；[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇；(1-((6-(二氟甲氧基)-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇；[1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡嗪-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇；[1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡嗪-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2-乙氧基吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酸；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-基)甲醇；[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)甲醇；(4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲醇；(4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇；4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯甲酸；(1-((6-乙氧基-5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；5-((5-(3,4-二氟苯基)-6-丙氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺；5-((5-(3-氯-4-氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺；2-(4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯基)乙酰胺；2-(5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙酰胺；5-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酰胺；2-[(5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)氨基]乙-1-醇；2-(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈；2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈；3-(3-氯苯基)-5-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-2-甲氧基吡啶；5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡嗪-2-胺；5-((5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡嗪-2-胺；2-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-乙氧基吡嗪；2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡嗪-2-基)氨基)乙醇；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基吡啶；4-(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吗啉；5-((6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)嘧啶-2-胺；2-((5-((6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基)嘧啶-2-基)氨基)乙醇；2-(1-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-四唑-5-基)乙醇；2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-5-((5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基)吡啶；2'-(二氟甲氧基)-5-((4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲氧基-3,4'-联吡啶；2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)乙酰胺；(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)甲醇；(1-((5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；5-((2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺；5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-醇；2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)乙醇；5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)嘧啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-3-甲基哒嗪；3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-乙氧基-5-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]吡啶；1-{[5-(2-氰基吡啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-{[6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；[1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]甲醇；[1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇；1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；1-[(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡嗪-2-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[6-乙氧基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(4-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(5-氯吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(3,4-二氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[6-乙氧基-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({6-乙氧基-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；[1-({6-乙氧基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-{[6-乙氧基-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({5-[3-(二甲基氨基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(3,5-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({6-乙氧基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[6-乙氧基-5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[6-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；4-{5-[(2-氨基嘧啶-5-基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-基}吡啶-2-甲腈；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙腈；5-{[5-(2-乙氧基吡啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[6-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(4-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[6-乙氧基-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；3-{5-[(2-氨基嘧啶-5-基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-基}苯甲腈；5-{[5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；2-(5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙腈；5-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；2-(4-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酰胺；2-(4-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酰胺；2-(4-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酰胺；2-(5-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙酰胺；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；2-(5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙酰胺；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙酰胺；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙酰胺；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙酰胺；2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙酰胺；5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酰胺；5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酰胺；2-[(5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)氨基]乙-1-醇；(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡嗪-2-基)甲醇；2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-5-甲基吡嗪；6-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲腈；5-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡嗪-2-胺；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；(2-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(2-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(2-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；1-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇；1-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇；2-[(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)氨基]乙-1-醇；2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-5-[(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)甲基]吡啶；3-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)甲基]吡啶；3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-乙氧基-5-[(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)甲基]吡啶；3-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；3-(4-氯-3-氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯-4-氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；2-乙氧基-3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；2-乙氧基-3-(3-乙氧基苯基)-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；2-乙氧基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-5-{[4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}-2-乙氧基吡嗪；(5-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-(2-乙氧基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-3-氟吡啶-2-基)甲醇；[5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-3-氟吡啶-2-基]甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；1-{[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；2-(4-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酸乙酯；2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酸乙酯；以及其药学可接受的盐。33.药物组合物，其包含有效量的至少一种选自式(I)的化合物的化学实体：其中：Z为CH或N；i)其中当Z为CH时，则：R1为选自：-H、-C1-3烷基以及-C1-3卤代烷基的成员；Y为-C(Ra)2-，其中每一Ra独立地选自：-H、-F、-CH3、-OH以及-N(Rb)2；R2为选自以下的成员：A)苯基，其未经取代或经一个或两个Rc成员取代，其中每一Rc独立地选自：卤素、-CN、-CO2Rb、-CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2C1-3烷基、-NHCONH2、-NHCONH-氧杂环丁烷、-CONH-氧杂环丁烷、B)含有一个或两个氮成员的六元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-CN、-OH、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-C(Rb)2CN、-C(Rb)2CONH2、-OCH2CONH2、-OC1-3烷基、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2环丙基、-OC1-3卤代烷基、-CO2H、-CON(Rb)2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH环丙基、-NHCOCH3、吗啉基、吡咯烷-3-醇以及氮杂环丁烷-3-醇；C)含有两个、三个或四个氮成员的五元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C(Rb)2OH、-N(Rb)2、-NO2、-CN、-CH2CN、-OC1-3烷基、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CO2C1-3烷基、-CO2H、-CONH2、-NHCOCH3以及环丙基；以及D)选自1,2-二氢-吡啶-2-酮、噻唑以及1,2-噁唑的五元或六元环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自-CH3和-NH2的成员取代；R3为苯基或吡啶，其各自经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：-卤素、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-O环丙基、-O-氧杂环丁烷、-C1-3卤代烷基、-OC1-3卤代烷基、-CN、-CH2OH、-SO2CH3以及-N(CH3)2；R4为选自-C1-3烷基和-C1-3卤代烷基的成员；且每一Rb为独立地为-H或-CH3；ii)其中当Z为N时，则：R1为-H；Y为-CH2-；R2为选自以下的成员：A)苯基，其经一个或两个Rd成员取代，其中每一Rd独立地选自：-CN、-CONH2以及-CO2C1-3烷基；B)含有一个或两个氮成员的六元单环杂芳环，其未经取代或经选自以下的成员取代：-CN、-OC1-3烷基、-CONH2、-NHCH2CH2OH、-N(Rb)2以及-NH-环丙基；C)含有两个或三个氮成员的五元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立选自以下的成员取代：-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-CH2ORb、-N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CO2N(Rb)2以及环丙基；以及D)1,2-噁唑，其任选地经一个或两个Rb成员取代；R3为苯基，其经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：-Cl、-OC1-3烷基以及-OC1-3卤代烷基；R4为-C1-3烷基；且每一Rb独立地为-H或-CH3；以及式(I)化合物的药学可接受的盐。34.药物组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1或32所述的化学实体。35.化学实体在制备用于治疗个体中由PDE4酶活性介导的疾病、病症或医学病况的药物中的用途，其中所述化学实体选自式(I)的化合物其中：Z为CH或N；i)其中当Z为CH时，则：R1为选自：-H、-C1-3烷基以及-C1-3卤代烷基的成员；Y为-C(Ra)2-，其中每一Ra独立地选自：-H、-F、-CH3、-OH以及-N(Rb)2；R2为选自以下的成员：A)苯基，其未经取代或经一个或两个Rc成员取代，其中每一Rc独立地选自：卤素、-CN、-CO2Rb、-CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2C1-3烷基、-NHCONH2、-NHCONH-氧杂环丁烷、-CONH-氧杂环丁烷、B)含有一个或两个氮成员的六元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-CN、-OH、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-C(Rb)2CN、-C(Rb)2CONH2、-OCH2CONH2、-OC1-3烷基、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2环丙基、-OC1-3卤代烷基、-CO2H、-CON(Rb)2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH环丙基、-NHCOCH3、吗啉基、吡咯烷-3-醇以及氮杂环丁烷-3-醇；C)含有两个、三个或四个氮成员的五元单环杂芳环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C(Rb)2OH、-N(Rb)2、-NO2、-CN、-CH2CN、-OC1-3烷基、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CO2C1-3烷基、-CO2H、-CONH2、-NHCOCH3以及环丙基；以及D)选自1,2-二氢-吡啶-2-酮、噻唑以及1,2-噁唑的五元或六元环，其未经取代或经一个或两个各自独立地选自-CH3和-NH2的成员取代；R3为苯基或吡啶，其各自经一个或两个各自独立地选自以下的成员取代：-卤素、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-O环丙基、-O-氧杂环丁烷、-C1-3卤代烷基、-OC1-3卤代烷基、-CN、-CH2OH、...

【专利技术属性】
技术研发人员：凡卡泰安·博鲁，詹姆士·布莱特恩布什尔，艾伦·卡普兰，罗伯特·莱穆斯，安德鲁·林德斯特洛姆，特洛伊·维克斯，马克·E·威尔逊，詹姆士·扎普夫，迈克尔·I·威豪斯，
申请(专利权)人：达特神经科学开曼有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY