作为PDE2抑制剂的取代的[1,2,4]三唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑基化合物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化学实体：其中R1、R2、X、Y和Z具有说明书所述的任意值，以及包含此类化学实体的组合物；制备它们的方法；以及它们在本文公开的许多方法中的用途，所述用途包括代谢和反应动力学研究；检测和成像技术；放射性治疗；调节和治疗由PDE2活性介导的病症；治疗神经性病症、CNS病症、痴呆、神经退行性疾病和创伤依赖性功能丧失；治疗中风，包括中风康复期间的认知和运动缺陷；促进神经保护和神经恢复；加强认知和运动训练的效率，包括动物技能训练方案；以及治疗外周病症，包括血液病、心血管疾病、胃肠道病症和皮肤病学病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基化合物和这类化合物的衍生物；包含它们的药物组合物；制备它们的方法；以及它们在多种方法中的用途，该用途包括抑制PDE2并治疗一种或多种病症，该病症包括神经性病症、精神性病症，痴呆以及涉及PDE2的其它病况和疾病。
技术介绍
哺乳动物的磷酸二酯酶(PDE)是一组密切相关的酶类，其基于底物特异性、抑制剂敏感性以及最近基于序列同源性而分成11个家族(PDE1-11)。所述11个家族由21个基因编码，从而提供具有多个成员的若干个家族。所有哺乳动物的PDE共享位于蛋白质COOH末端部分的保守催化结构域。在含有GAF的PDE中，一种或两种GAF可提供二聚化触体。此外，这类蛋白质每一种中的GAF之一提供变构cGMP结合(PDE2、PDE5、PDE6、PDE11)、变构cAMP结合(PDE10)、以及催化位点功能的调控(PDE2、PDE5、PDE6)。PDE的其它家族具有多个子结构域的独特补体(UCR、NHR、PAS、膜结合)，其有助于调控活性。PDE1、2、3和4在许多组织中表达，而其它PDE则受到更多的限制。家族之间的同源性表明，可能可以为这些亚型中的每一种都开发选择性抑制剂。许多研究已经强调了PDE通常在调节细胞内信号通路中的作用，所述信号通路调控包括那些潜在神经可塑性、认知和记忆的许多生理过程(Menniti等人,2006,NatRevDrugDiscov.5,660-670)。特别地，PDE在涉及第二信使cAMP和cGMP的细胞内信号转导通路中起重要作用(磷酸二酯酶2和10使cAMP和cGMP都失活)。这些环状核苷酸在所有哺乳动物细胞中作为普遍存在的细胞内信号分子起作用。PDE酶通过破坏磷酸二酯键水解cAMP和cGMP以形成相应的单磷酸酯/盐(Bender和Beavo,Pharmacol.Rev.,2006,58(3),488-520)。PDE活性通过直接效应子和反馈通路受腺苷酸环化酶(AC)和鸟苷酸环化酶(GC)活性的协同调节，从而将cAMP和cGMP水平保持在对信号响应的最佳范围内。细胞外信号调节细胞内环状核苷酸浓度的能力使得细胞能够越过细胞膜边界响应外部刺激。环状核苷酸信号转导级联已适应于响应许多转导系统，包括G蛋白偶联受体(GPCR)和电位及配体门控离子通道。环状核苷酸通过众多三级元件在细胞中传递其信号。这类情况中的最佳描述是cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)和cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)。环状核苷酸与每一种酶的结合使下游酶和蛋白质的磷酸化在信号级联中起效应子或者其它元件的作用。对记忆形成尤其重要的是PKA的cAMP活化，其使cAMP响应元件结合蛋白(CREB)磷酸化。pCREB是活化的转录因子，其结合特定的DNA位点，且引发多种涉及神经元可塑性的基因的转录。活体外和活体内的研究都已将环状核苷酸浓度的变化与连接认知功能的生物化学和生理学过程相关联(Kelly和Brandon,ProgressinBrainResearch,2009,179,67-73；Schmidt,CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,222-230)。已确立突触处的同步活动的信号强度和水平是可变化的，由此可导致具体突触处的传递增强。长程增强效应(LTP)是这类过程的最佳描述，并且已知可通过cAMP和cGMP信号转导级联来调节。已表明PDE2抑制剂增强突触传递的长程增强效应并改善大鼠的物体识别和社会认知测试中的记忆获得和巩固。还表明PDE2抑制剂在强迫游泳测试和光/暗盒模型中显示出活性；并且在高架十字迷宫、孔板和空场测试中显示出抗焦虑样功效；并在细胞凋亡和行为中防止应激诱导的变化(Boess等人,Neuropharmacology,2004,47(7)1081-92；Masood等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,331,690-699)。此外，据报道，选择性PDE2抑制剂在新物体识别测试、社会认知测试和T型迷宫(工作记忆的动物模型)中是有效的(Rutten等人,Eur.J.Neurosci.,2007,558(1-3),107-112)。此外，PDE2抑制剂有益于降低氧化应激诱导的焦虑，这支持将其用于治疗氧化应激的精神病学病症和神经退行性病症中的焦虑，例如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化。(Masood等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2008,326,369-379)。这些观察结果突出了抑制作为多种疾病和认知增强的治疗靶标的PDE(包括PDE2)的兴趣。已报道了各种小分子PDE2酶抑制剂，例如取代的三唑并吡嗪(H.LundbeckA/S,国际专利申请公开WO2013/034755,2013年3月14日以及国际专利申请公开WO2013/034758,2013年3月14日)，吡啶化合物(H.LundbeckA/S,国际专利申请公开WO2013/034761,2013年3月14日)，1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉(JanssenPharmaceuticaNV,国际专利申请公开WO2013/000924，2013年1月3日)，吡唑并嘧啶(Pfizer公司,国际专利申请公开WO2012/168817,2012年12月13日)，咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(Pfizer公司，美国专利8,598,155，2012年8月23日)，(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉(BoehringerIngelheimInternationalGmbH,国际专利申请公开WO2012/104293，2012年8月9日)，喹啉酮类(MerckSharp&Dohme公司，国际专利申请公开WO2011/011312,2011年1月27日)，咪唑并[5,1-c][1,2,4]苯并三嗪(BiotieTherapiesGmbH，国际专利申请公开WO2010/054260，2010年5月14日)，三嗪(BiotieTherapiesGmbH，国际专利申请公开WO2010/054253，2010年5月14日)，三唑并酞嗪(AltanaPharmaAG，美国专利8,106,047，2006年7月13日；美国专利7,671,050，2006年7月13日；美国专利7,851,472，2006年3月9日)，苯并[1,4]二氮杂卓-2-酮(Neuro3d，美国专利7,410,963，2005年6月29日)，羟吲哚(PfizerProducts公司，国际专利申请公开WO2005/041957，2005年5月12日)和咪唑并三嗪酮(BayerAG，美国专利6,573,263，2002年6月27日和欧洲专利1,363,912，2002年9月5日)。然而，仍然需要具有期望的药物性质(例如效力、暴露、选择性和副作用谱)的强效PDE2抑制剂。本专利技术通过公开取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物作为强效且良好耐受的PDE2抑制剂以满足本领域内的这些和其它需求。
技术实现思路
一些实施方案提供了式(I)的化学实体：其中X是-CH2-或-O-；Y是-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化学实体：其中X是‑CH2‑或‑O‑；Y是‑CH2‑或‑CF2‑；Z是‑CH2‑或‑C(＝O)‑；R1是选自以下的成员：(a)未取代的或被1个、2个、3个、4个或5个Ra成员取代的苯基；其中Ra各自独立地选自：‑H、‑卤素、‑C1‑6烷基、‑C1‑6卤代烷基、‑C1‑6烷氧基、‑C1‑6卤代烷氧基、‑CN、‑N(C1‑6烷基)2、‑SF5、‑C3‑6环烷基、‑吡咯烷、‑吗啉、‑哌啶、‑吡唑、‑呋喃、‑咪唑、‑噻吩、‑噻唑、‑吡啶和‑苯基，其中苯基是未取代的或被1个、2个、3个、4个或5个Rb成员取代；其中Rb各自独立地选自：‑H、‑Cl和‑F；或任选地2个相邻的Ra成员一起形成环，各自任选地未取代或被独立地选自以下的一个或多个成员取代：‑H、‑卤素、‑C1‑6烷基或‑C1‑6烷氧基；(b)各自未取代的或被1个、2个、3个或4个Rc成员取代的单环或二环杂芳环；其中Rc各自独立地选自：‑H、‑卤素、‑C1‑6烷基、‑C1‑4卤代烷基、‑C1‑4烷氧基、‑N(C1‑6烷基)2、‑(C1‑6烷基)环烷基、‑环丙基、‑吗啉、‑吡咯烷、‑4‑氯苯氧基，和任选地未取代的或被‑卤素、‑C1‑6烷基或‑C1‑4烷氧基取代的‑苯基；以及(c)未取代的或被一个或多个‑H、‑F或‑OCH3取代的杂环烷基环；以及R2是‑C1‑6烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.23 US 61/983,3871.式(I)的化学实体：其中X是-CH2-或-O-；Y是-CH2-或-CF2-；Z是-CH2-或-C(＝O)-；R1是选自以下的成员：(a)未取代的或被1个、2个、3个、4个或5个Ra成员取代的苯基；其中Ra各自独立地选自：-H、-卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-CN、-N(C1-6烷基)2、-SF5、-C3-6环烷基、-吡咯烷、-吗啉、-哌啶、-吡唑、-呋喃、-咪唑、-噻吩、-噻唑、-吡啶和-苯基，其中苯基是未取代的或被1个、2个、3个、4个或5个Rb成员取代；其中Rb各自独立地选自：-H、-Cl和-F；或任选地2个相邻的Ra成员一起形成环，各自任选地未取代或被独立地选自以下的一个或多个成员取代：-H、-卤素、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；(b)各自未取代的或被1个、2个、3个或4个Rc成员取代的单环或二环杂芳环；其中Rc各自独立地选自：-H、-卤素、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)环烷基、-环丙基、-吗啉、-吡咯烷、-4-氯苯氧基，和任选地未取代的或被-卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基取代的-苯基；以及(c)未取代的或被一个或多个-H、-F或-OCH3取代的杂环烷基环；以及R2是-C1-6烷基。2.如权利要求1所述的化学实体，其中X是-O-以及Y是-CH2-。3.如权利要求1所述的化学实体，其中X是-CH2-以及Y是-CF2-。4.如权利要求1所述的化学实体，其中X是-CH2-以及Y是-CH2-。5.如权利要求1所述的化学实体，其中Z是-CH2-。6.如权利要求1所述的化学实体，其中Z是-C(＝O)-。7.如权利要求1所述的化学实体，其中R2是-CH3。8.如权利要求1所述的化学实体，其中R1是未取代的或被1个、2个、3个、4个或5个Ra成员取代的苯基。9.如权利要求1所述的化学实体，其中Ra是独立地选自以下的成员：-H、-卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-CN、-N(C1-6烷基)2以及-C3-6环烷基。10.如权利要求1所述的化学实体，其中Ra是独立地选自以下的成员：-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-N(CH3)2以及-环丙基。11.如权利要求1所述的化学实体，其中Ra是独立地选自以下的成员：-吡咯烷、-吗啉、-哌啶、-吡唑、-呋喃、-咪唑、-噻吩、-噻唑、-吡啶，或被一个或多个-H、-Cl或-F取代的苯基。12.如权利要求1所述的化学实体，其中R1是萘-1-基、萘-2-基、6-甲氧基萘-2-基、1-甲氧基萘-2-基、3-甲氧基萘-2-基、3-甲氧基萘-2-基、6-氟萘-2-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基、2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1-乙基-1H-吲哚、吲哚、异喹啉、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基、3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基、1-苯并呋喃、1-苯并呋喃-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基或1-苯并噻吩-5-基。13.如权利要求1所述的化学实体，其中R1是1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基、1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3-苯并噻唑、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,6-萘啶-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1H-吲哚-3-基、1-异丙基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆士·布莱特恩布什尔，格莱米·弗里斯汤，劳伦·戈麦斯，罗伯特·莱穆斯，基辅·利，玛格丽特·麦卡里克，威廉·韦尼耶，特洛伊·维克斯，
申请(专利权)人：达特神经科学开曼有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY