本发明专利技术披露了具有药物及生物作用性质的化合物、其药物组合物及使用方法。具体而言，提供具有独特抗病毒活性的C-3环烯三萜类化合物作为HIV成熟抑制剂，所述化合物如式I、II、III及IV的化合物所示：其中X可为C4-8环烷基、C4-8环烯基、C4-9螺环烷基、C4-9螺环烯基、C4-8氧杂环烷基、C4-8二氧杂环烷基、C6-8氧杂环烯基、C6-8二氧杂环烯基、C6-9氧杂螺环烷基或C6-9氧杂螺环烯基环。这些化合物适用于治疗HIV及AIDS。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术披露了具有药物及生物作用性质的化合物、其药物组合物及使用方法。具体而言，提供具有独特抗病毒活性的C-3环烯三萜类化合物作为HIV成熟抑制剂，所述化合物如式I、II、III及IV的化合物所示：其中X可为(：4_8环烷基、C4_8环稀基、C4_9螺环烧基、C4-9螺环稀基、c“氧杂环烧基、C4_8一氧杂环烧基、C6_8氧杂环稀基、C6_8一氧杂环稀基、C6_9氧杂螺环烧基或C6_9氧杂螺环稀基环。这些化合物适用于治疗HIV及AIDS。【专利说明】具有HIV成熟抑制活性的C-3环烯三萜类化合物 对相关申请的交叉参考 本非临时申请要求2013年2月6日提交的美国非临时申请系列号13/760,726以 及2012年2月15日提交的美国临时申请系列号61/599, 040的权益。
本专利技术涉及用于对抗HIV的新颖化合物，且更具体而言，涉及用作HIV成熟抑制剂 的衍生自桦木酸的化合物及其它结构相关的化合物，且涉及含有其的药物组合物，以及其 制备方法。
技术介绍
HIV-I (人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一个主要医学问题，2007年底全世界估 计有4500-5000万人感染。HIV及AIDS (获得性免疫缺陷综合征）的病例数目快速上升。 2005年，报道约500万例新感染，且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的现有药物包括 核苷逆转录酶（RT)抑制剂或已批准的单一丸剂组合：齐多夫定（zidovudine)(或AZT或 Retrovir?.)、去轻肌苷（didanosine)(或 Videx* )、司他夫定（stavudine)(或 Zerit'）、 拉米夫定（Iamivudine)(或 3TC 或 Epivi/* )、扎西他滨（zalcitabine)(或 DDC 或 Hivid! )、阿巴卡韦丁二酸盐（abacavir succinate)(或Ziageil? )、泰诺福韦酯反丁烯二酸盐 (Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或 Vireads )、恩曲他滨（emtricitabine)(或 FTC-Emtrivaim )、Combivi产1 (含有-3TC 加 AZT)、Trizivir? (含有阿巴卡韦、拉米夫 定及齐多夫定）、Epzicom'+1^ (含有阿巴卡韦及拉米夫定）、Travadae (含有Viread? 及Emtrivas );非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平（nevirapine)(或Viramune?:)、 地拉韦陡（delavirdine)(或 ReSCriptOr* )及依法韦仑（efavirenz)(或 SllStiva++3·')、 Atripla?(Tmvada?+Sustiva?)，及依曲韦林（etravirine);及拟肽类蛋白酶抑制剂或 已批准制剂：沙奎那韦（saquinavir)、讳地那韦（indinavir)、利托那韦（ritonavir)、 那非那韦（nelfinavir)、安普那韦（amprenavir)、洛匹那韦（Iopinavir)、Kalelm' (洛匹那韦及利托那韦）、地瑞那韦（darunavir)、阿扎那韦（atazanavir) (Reyataz、 及替拉那韦（tipranavir) (AptiVUS+'+)和cobicistat ;及整合酶抑制剂，诸如雷特 格韦（raltegravir) (IsentreSSlf);及进入抑制剂，诸如恩夫韦地（enfuvirtide) (T-20) (Fuzeonii)及马拉维若（maraviroc) (Selzentry+"。 这些药物中的每一种在单独使用时仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使 用时，这些药物对病毒血症及疾病进展具有深远影响。实际上，最近已记录AIDS患者的死 亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果令人印象深刻，但组合药物疗 法最终可能对30%至50%患者无效。药物效能不足、不顺应、组织渗透受限制及某些细胞 类型内的药物特异性限制（例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能磷酸化）可说明敏感 病毒未被完全抑制。此外，当存在亚适药物浓度时，HIV-I的高复制速率及快速周转与频繁 引入的突变的组合导致出现抗药性变异体及治疗失败。因此，需要展现特殊抗性模式及有 利药物动力学以及安全分布的新颖抗HIV剂以提供更多治疗选择。改善的HIV融合抑制剂 及HIV进入复合受体拮抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别抗HIV剂的两个实 例。 HIV附着抑制剂为结合于HIV表面醣蛋白gpl20且干扰表面蛋白gpl20与宿主细 胞受体⑶4的相互作用的另一亚类抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的单一阶段防 止HIV附着于人类⑶4T细胞且阻断HIV复制。已改良HIV附着抑制剂的性质以尽力获得 具有最大效用及效力的化合物作为抗病毒剂。具体地，US 7, 354, 924及US 2005/0209246 阐述了 HIV附着抑制剂。 另一类新兴HIV治疗化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周 期中多达10个或10个以上步骤的最后一个，在该步骤中HIV因最终导致衣壳（Capsid，CA) 蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的断裂事件而变得具有感染性。成熟抑制 剂防止HIV衣壳适当组装及成熟、防止形成保护性外壳、或防止出现于人类细胞中。相反， 产生无感染性病毒，从而阻止了随后的HIV感染周期。 现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。举 例而言，US 7, 365, 221揭示单酰化桦木醇（betulin)及二氢桦木醇衍生物及其作为抗HIV 剂的用途。如' 221参考文献中所论述，用某些经取代的酰基（诸如3'，3' -二甲基戊二 酰基及3'，3'-二甲基丁二酰基）使桦木酸（1)发生酯化可产生具有增强活性的衍生物 (Kashiwada，Y.等人，J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996))。美国专利 5, 679, 828 中也描述 作为有效抗HIV剂的酰化桦木酸及二氢桦木酸衍生物。用丁二酸使桦木醇的3位碳发生 酯化也产生能够抑制HIV-I活性的化合物（Pokrovskii，A.G.等人，Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. "Vector" 9:485-491 (2001))。 提及用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的其它参考文献包括 US2005/0239748 及 US 2008/0207573，以及 TO2006/053255、W02009/100532 及 W02011/007230。 已在研发中的一种HIV成熟化合物已作为贝韦立马（Bevirimat)或PA-457 得到鉴定，其化学式为C 36H56O6且IUPAC名为3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基）羽 扇-20(29)-烯-28-酸（3 β - (3_carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oic acid)。 本文也参考Bristol-Mye本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物，包括其药学上可接受的盐，该化合物选自：其中R1为异丙烯基或异丙基；J及E独立地为‑H或‑CH3，且当存在双键时，E不存在；X选自：C4‑8环烷基、C4‑8环烯基、C4‑9螺环烷基、C4‑9螺环烯基、C4‑8氧杂环烷基、C4‑8二氧杂环烷基、C6‑8氧杂环烯基、C6‑8二氧杂环烯基、C6环二烯基、C6氧杂环二烯基、C6‑9氧杂螺环烷基及C6‑9氧杂螺环烯基环，其中X经A取代，其中A为选自以下的至少一个成员：‑H、‑卤素、‑羟基、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷氧基、‑C1‑6烷基‑Q、‑经烷基取代的C1‑6烷基‑Q、‑CN、‑CF2Q、‑NR8R9、‑COOR2及‑CONR2R2；X也可选自：其中Q选自：芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、‑OR2、‑COOR3、‑NR2R2、‑SO2R7、‑CONHSO2R3及‑CONHSO2NR2R2；R2为‑H、‑C1‑6烷基、‑经烷基取代的C1‑6烷基或‑经芳基取代的C1‑6烷基；Y选自：‑COOR2、‑C(O)NR2SO2R3、‑C(O)NHSO2NR2R2、‑NR2SO2R2、‑SO2NR2R2、‑C3‑6环烷基‑COOR2、‑C2‑6烯基‑COOR2、‑C2‑6炔基‑COOR2、‑C1‑6烷基‑COOR2、‑经烷基取代的C1‑6烷基、‑COOR2、‑CF2‑COOR2、‑NHC(O)(CH2)n‑COOR2、‑SO2NR2C(O)R2、‑四唑及‑CONHOH，其中n＝1‑6；W不存在，或为CH2或CO；R3为‑C1‑6烷基或‑经烷基取代的C1‑6烷基；R4选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑C(OR3)2‑C3‑6环烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基、‑C1‑6烷基‑Q1、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基‑Q1、芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、‑COR6、‑COCOR6、‑SO2R7、‑SO2NR2R2、条件是当W为CO时，R4或R5不可为COR6或COCOR6；其中Q1选自杂芳基、经取代的杂芳基、卤素、‑CF3、‑OR2、‑COOR2、‑NR8R9、‑CONR10R11及‑SO2R7；R5选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑经C1‑6烷基取代的烷基、‑C1‑6烷基‑NR8R9、‑COR10、‑COR6、‑COCOR6、‑SO2R7及‑SO2NR2R2；条件是，R4或R5中仅一个可选自‑COR6、‑COCOR6、‑SO2R7及‑SO2NR2R2；或若W不存在或为CH2，则R4及R5可与相邻N一起形成R6选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑经C1‑6烷基取代的烷基、‑C3‑6环烷基、‑经取代的C3‑6环烷基‑Q2、‑C1‑6烷基‑Q2、‑经C1‑6烷基取代的烷基‑Q2、‑C3‑6环烷基‑Q2、芳基‑Q2、‑NR13R14及‑OR15；其中Q2选自芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、‑OR2、‑COOR2、‑NR8R9、‑SO2R7、‑CONHSO2R3及‑CONHSO2NR2R2；R7选自‑C1‑6烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑CF3、芳基及杂芳基；R8及R9独立地选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑经取代的C1‑6烷基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、‑C1‑6烷基‑Q2及‑COOR3，且R8及R9也可独立地选自：或R8及R9与相邻N一起形成选自以下的环：条件是，R8或R9中仅一个可为‑COOR3；R10及R11独立地选自‑H、‑C1‑6烷基、‑经取代的C1‑6烷基及‑C3‑6环烷基，或R10及R11与相邻N一起形成环，诸如：R12选自：‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑OH、‑C1‑6烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑COR7、‑COONR22R23、‑SOR7及‑SONR24R25；R13及R14独立地选自：‑H、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑Q3、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基‑Q3、经取代的C1‑6烷基‑Q3及或R13及R14与相邻N一起形成选自以下的环：Q3选自杂芳基、经取代的杂芳基、‑NR20R21、‑CONR2R2、‑COOR2、‑OR2及‑SO2R3；R15选自：‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑Q3、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基‑Q3及‑经取代的C1‑6烷基‑Q3；R16选自‑H、‑C1‑6烷基、‑NR2R2及‑COOR3；R17选自‑H、‑C1‑6烷基、‑COOR3及芳基；R18选自‑COOR2及‑C1‑6烷基‑COOR2；R19选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑Q4、‑COR3、‑COOR3，其中Q4选自‑NR2R2及‑OR2；R20及R21独立地选自‑H、‑C1‑6烷基、‑经取代的C1‑6烷基、‑经取...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J斯维多斯基，NA米恩维尔，A里古尔罗伦，SY希特，J陈，Y陈，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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