本发明专利技术涉及一种用于制造式（Ⅰ）化合物的方法，在所述方法中使化合物ＨＣ≡Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ↓［２］与化合物Ｒ↓［１］－ＳＯ↓［２］Ｃｌ反应生成一中间体化合物，接着使所述中间体化合物与式（Ⅱ）化合物反应生成所述式（Ⅰ）化合物。术语Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和ｎ具有权利要求书中所述的定义。所述式（Ⅰ）化合物适用于制备作为ｃＰＬＡ↓［２］抑制剂的式（Ⅴ）吲哚衍生物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备胞浆型磷脂酶A2(cPLA2)抑制剂的方法，且涉及适用于该等方法的某些新颖中间体。
技术介绍
抑制胞浆型磷脂酶A2的化合物和制备那些化合物的方法已在2002年11月22日申请的美国专利公开案第2003-0144282A1中揭示。那些化合物适用于包括减轻疼痛和炎症的各种用途。为将一药物推向市场，必需具有经济可行的制备化合物的方法。常常，实验室中进行的方法从商业观点来看并不实用。需要制造至少一些上述化合物的相对便宜且有效的方法。Appleton等人在Tetrahedron Lett.1993，34，1529中教示将3-未经取代吲哚还原C-3烷基化生成C-3官能化吲哚，尤其是生成3-(芳基甲基)吲哚和3-(杂芳基甲基)吲哚。在参考反应中，初始吲哚使用三乙基硅烷和三氟乙酸与醛或酮反应。Fagnola等人在Tetrahedron Letters.38(13)，2307-2310(1997)中描述将炔类与碘苯胺衍生物钯催化偶合来固相合成吲哚。
技术实现思路
本专利技术包含制造式(I)化合物的方法， 其中n是0-10范围内的整数；R1表示直链或支链C1-C10烷基或-CH2-苯基，其中所述苯基环视情况具有多达两个独立选自由下列基团组成的群组的取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和腈，每一烷基和烷氧基视情况经一个至最大数目的卤素原子取代；R2和R3各自独立选自由下列基团组成的群组H、卤素、腈、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；且 R4表示直链或支链C1-C10烷基、 或 该方法包含在适度碱性条件下优选地在碳酸钾溶液中使化合物HC≡C-(CH2)n-NH2(其中n是如上文所定义)或其盐形式(优选地是其HCl盐)与化合物R1-SO2Cl(其中R1是如上文所定义)反应生成式(II)的中间体化合物 且接着使式(II)化合物与下式的化合物 优选地在催化剂存在下反应。可将式(I)化合物优选地在NMP中在催化量的CuI存在下通过加热环化形成式(III)化合物 式(III)化合物可在还原剂存在下于酸性条件下与式O＝CH-R5的化合物反应，其中R5为-(CH2)m-X-苯基-C(O)OR6，m为1-4范围内的整数，X为O或CH2且R6为C1-C4烷基，以形成式(IV)化合物 可在THF、甲醇和水中使式(IV)化合物与LiOH反应将R5转化为R7，其中R7为-(CH2)m-X-苯基-C(O)OH，其中m和X是如上文所定义。本专利技术进一步包含式(I)和式(II)的化合物。所属领域的技术人员从下文的描述和随附的权利要求书中应了解本专利技术的各种优势和目的。具体实施例方式本专利技术提供一种制备各种用于合成一类经取代吲哚的化合物的新颖方法，其中所述经取代吲哚可用作cPLA2抑制剂。这些cPLA2抑制剂包括(例如)4--磺酰基]氨基]乙基]-1-(二苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙基]苯甲酸和4--磺酰基]氨基]乙基]-1-(二苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基]苯甲酸以及许多其它化合物。它们可用来减轻与各种病症或病状相关联的疼痛和炎症。在本专利技术的方法中，n可为0-10范围内的整数，但其优选为0-4且最优选为1、2或3。R1优选地是-CH2-苯基，其中所述苯基环视情况具有多达两个独立选自由下列基团组成的群组的取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和腈，每一烷基和烷氧基视情况经一个至最大数目的卤素原子取代。该等取代基更优选地是卤素、烷基或全氟烷基。尤其优选的R1基团包括3，4-二氯苯基甲基、2，6-二甲基苯基-甲基和2-(三氟甲基)苯基甲基。R2和R3优选地是H、F、Cl或Br。R4优选地是二苯甲基，尤其是未经取代的二苯甲基。R6优选地是甲基或乙基且m为2。高度优选的R5基团的实例包括-(CH2)2-O-(对-)苯基-C(O)OCH3和-(CH2)3-(对-)苯基-C(O)OC2H5。在炔基胺与磺酰氯形成式(II)化合物的反应中，高度优选地是使用K2CO3存于THF和水中的溶液。然而，也可使用其它适合的碱或溶剂。所属领域的技术人员应能容易地确定哪些溶液适于进行此反应。在式(II)化合物与经取代2-碘苯胺化合物的反应中，优选地采用一适合的催化剂。该催化剂优选地是CuI和/或二氯双(三苯基膦)钯(II)。优选地在诸如THF或其类似物等溶剂中进行该反应。在本专利技术的一个优选方面中，可将式(I)化合物优选地在诸如CuI的催化剂存在下于诸如N-甲基吡咯烷酮的溶剂中通过加热转化为式(III)化合物。也可采用所属领域的技术人员已知的其它适合催化剂和/或溶剂。可将式(I)化合物适当地加热至约100-140℃，优选地加热至约120℃，直至向吲哚化合物的转化完成。在本专利技术的另一方面中，在还原剂存在下使式(III)化合物与式R5CHO的醛反应制得式(IV)化合物。此反应优选地在酸性溶剂系统中进行。适合的溶剂系统包括诸如氯乙酸、二氯乙酸或三氯乙酸、三氟乙酸的卤代酸和/或诸如三氟化硼的路易斯酸与二氯甲烷的混合物，优选地具有三氟乙酸。适合的还原剂包括三乙基硅烷或其类似物。所属领域的技术人员应能容易地确定用于本专利技术实践中的其它适合的溶剂系统和还原剂。可通过任何此项技术中已知的方法将式(IV)化合物从酯转化为酸。一优选的方法是在THF、甲醇和水中使该酯与LiOH反应生成式(V)化合物 本专利技术提供一种制造诸如上文所示的式(III)、(IV)和(V)化合物的广泛多种C-2和C-3经取代吲哚化合物的方法。流程附图说明图1说明本专利技术的各种优选方面。在下文的流程图1中，术语n、R1、R2、R3、R4、R5和R7具有上文所陈述的定义，THF指代四氢呋喃，NMP指代N-甲基吡咯烷酮且TFA指代三氟乙酸。流程图1 流程图2说明本专利技术高度优选的实施例，其提供对于4--磺酰基]氨基]乙基]-1-(二苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙基]苯甲酸(2)和4-磺酰基]-氨基]乙基]-1-(二苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基]苯甲酸(3)比较短的合成。流程图2 在流程图2中，用催化量的二氯双(三苯基膦)钯(II)将第一中间体(6)与二苯甲基-(4-氯-2-碘苯基)胺(7)偶合得到芳炔衍生物。此芳炔的环化作用在N-甲基-吡咯烷酮中用催化量的CuI来进行在两个步骤得到相应的吲哚(9)。这些偶合和环化反应已知为Sonogashira反应和卡斯楚反应(Castro reaction)且通过催化作用的钯和铜盐来调节该等反应。使用三乙基硅烷与三氟乙酸的试剂组合在二氯甲烷中可用醛(10)将吲哚(9)烷基化生成酯(13)。虽然当在相同条件下用醛(11)将吲哚(9)烷基化时生成化合物(12)，但是产率通常较小。在普通碱性条件下将酯(13)水解生成化合物(2)，且酯(12)也可水解生成化合物(3)。本专利技术的其它高度优选的实施例包括一种包含流程图2中所说明反应的方法，其中化合物8、10-13和2-3中替代3，4-二氯苯基的是2，6-二甲基苯基或2-(三氟甲基)苯基。本专利技术提供各种新颖化合物。这些新颖化合物的实例包括N-丁-3-炔基-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺；N-{4-丁-3-炔基}-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺； N--1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺；和4-{3-氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备式（Ⅰ）化合物的方法，＊＊＊（Ⅰ）其中：ｎ是一０－１０范围内的整数；Ｒ↓［１］表示一直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基或－ＣＨ↓［２］－苯基，其中所述苯基视情况具有多达两个独立选自由下列基 团组成的群组的取代基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、卤素和腈，每一烷基和烷氧基视情况经一个至最大数目的卤素原子取代；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立选自由下列基团组成的群组：Ｈ、卤素、腈、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ４］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；且Ｒ↓［４］表示一直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、＊＊＊，或＊＊＊，其中Ｒ↓［２ａ］和Ｒ↓［３ａ］各自独立选自由下列基团组成的群组：Ｈ、卤素、腈、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，所述方法包含：ａ）在碱性条件下使化合物Ｒ↓［１］－ＳＯ↓［２］Ｃｌ与化合物ＨＣ≡Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ↓［２］或其盐形式，其中ｎ表示一０－１０的整数，反应生成式（Ⅱ）中间体化合物 ＊＊＊（Ⅱ）；且接着ｂ）使所述式（Ⅱ）化合物与下式的化合物反应＊＊＊。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴彦中，帕诺利尔拉夫恩德拉纳特，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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