【技术实现步骤摘要】
SGLT2抑制剂的晶体结构及其制备方法本申请是分案申请，原申请的申请日为2007年12月27日、申请号为 200710300419. 9 (针对的分案申请的申请号为2013102598392)、专利技术名称为SGLT2抑制剂 的晶体结构及其制备方法。
本专利技术涉及SGLT2抑制剂的游离酸的多晶型晶体结构、其药物组合物、制备此类 晶体结构的方法以及用其治疗疾病如糖尿病的方法。
技术介绍
全世界大约1亿人患有II型糖尿病（NIDDM)，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和 外周胰岛素抗性所致的高血糖，但其根本原因尚不清楚。对糖尿病患者体内的血浆葡萄糖 水平的持续控制可抵消见于晚期病症的糖尿病并发症的发展和0细胞衰退。 血浆葡萄糖正常在肾的肾小球中过滤，并在近端小管中被主动重吸收。在肾脏中， 90%的葡萄糖重摄取发生于肾皮质近端小管前S1节段的上皮细胞中。SGLT2可能是负责这 种重摄取的主要转运蛋白，SGLT2是含14个跨膜片段的672个氨基酸蛋白，其主要表达于 肾近端小管前S1节段中。底物特异性、钠依赖性，及SGLT2的定位与先前概述的人皮质肾 近端小管的高容量、低亲和性、钠-依赖性葡糖转运蛋白的特性是一致的。此外，杂交体耗 竭研究提示SGLT2为近端小管S1节段中主要的Na+/葡萄糖协同转运蛋白，因为实际上编码 于来自大鼠肾皮质的mRNA的所有钠-依赖性葡糖转运活性受对大鼠SGLT2特异性的反义 寡核苷酸的抑制。在人类中，SGLT2的突变已经与家族型的肾性糖尿联系起来，这为SGLT2 在肾糖重吸收中起主要作用提供了进一步的证据。...
【技术保护点】
式I化合物的晶体结构：
【技术特征摘要】
1. 式I化合物的晶体结构：2. 根据权利要求1的晶体结构，包括选自（S)-PG(晶形SC-3)、（R)-PG(晶形SD-3)、 EtOH (晶形SA-1)、乙二醇（EG)结构（晶形SB-1)和乙二醇（EG)结构（晶形SB-2)、1: 2L-脯 氨酸结构（晶形3)、I: IL-脯氨酸结构（晶形6)、I: IL-脯氨酸半水合物结构（晶形H. 5-2) 和I: IL-苯丙氨酸结构（晶形2)的结构。3. 根据权利要求2的晶体结构，其中所述结构的每一种处于基本纯的形式。4. 式I化合物的晶体结构其处于其丙二醇溶剂合物的形式。5. 结构（晶形SC-3)的（S)-丙二醇（(S)-PG)溶剂合物Ia6. 根据权利要求5所述的晶体结构（S)-PG(晶形SC-3)，其由下述的一种或多种表征： a)基本等于下述的晶胞参数： 晶胞大小α 0 = 90 β° = 90 Y0 = 90 空间群=PZPj1 分子/不对称单元=I 其中所述晶体结构的测量在室温下进行，并且其通过基本如表4中所列的分数原子坐 标来表征； b) 室温下，包含2 Θ值(CuKca =!.5418 A)的粉末X射线衍射图案，所述2 Θ值选自 3· 8±0· 1、7· 6±0· 1、8· 1±0· 1、8· 7±0· 1、15· 2±0· 1、15· 7±0· 1、17· 1±0· 1、18· 9±0· 1 和 20. 1±0. 1 ; c) 固态 13C NMR波谱，其在 16. 2、17· 6、39· 3、60· 9、63· 3、69· 8、76· 9、78· 7、79· 4、113· 8、 123. 6、129. 3、130. 5、132. 0、135. 7、139. 1 和 158. Oppm 具有基本相似的峰位置，如在 400MHz 波谱仪上、相对于TMS为零所测定的； d) 示差扫描量热法分析图，其在约50°C至78°C范围内具有吸热，或者如图7所示； e) 热重分析曲线，其中约室温至约240°C具有约18. 7%的重量损失，或者如在图5中所 示；或 f) 具有质子NMR，其具有与列在表IA中的基本类似的峰位置。7. 根据权利要求2所述的晶体结构（R)-PG(晶形SD-3)，其具有式Ib8. 根据权利要求2所述的晶体结构（R)-PG，其由下述的一种或多种表征： a) 室温下，包含2 Θ值(CuKa λ = 1.54請A)的粉末X射线衍射图案，所述2 Θ值选自3 ? 9±0· 1，8. 0±0· 1，8. 7±0· 1，15. 3±0· 1，15. 6±0· 1，17. 2±0· 1，19. 2±0· 1，19. 9±0· 1 和 20. 3±0· 1 ; b) 固态 13C NMR 波谱，其在 15. 8、17· 6、39· 0、60· 9、63· 2、67· 4、69· 7、77· 3、79· 2、79· 8、 113. 3、123. 6、129. 0、130. 4、132. 0、135. 6、139. 2 和 157. 9ppm 具有基本相似的峰位置，以在 400MHz波谱仪上，相对于TMS为零所测定的； c) 示差扫描量热法分析图，其在约43°C至60°C范围内具有吸热，或者如图8所示；或 者 d) 热重分析曲线，其中约室温至约235°C具有约18. 7%的重量损失，或者如在图6中所 /Jn 〇9. 根据权利要求2所述的晶体结构EtOH(晶形SA-1)，其通过基本等于下述的晶胞参 数的一种或多种来表征： 晶胞大小Q0 =- β° = 94. 58(1) Y0 =- 空间群=P2i 分子/不对称单元I 其中所述晶体结构的测量是在-50°C下进行，并且其通过基本如表6中所列的分数原 子坐标来表征。10. 根据权利要求2所述的晶体结构EG(晶形SB-1)，其通过基本等于下述的晶胞参数 的一种或多种来表征： 固态 13C NMR 波谱，其在 12. 49、59· 16、60· 61、60· 69、68· 10、72· 51、76· 11、78· 51、 79. 02、112. 09、125. 16、126. 47、127. 38、128. 61、129. 02、129. 73、135. 62、137. 48 和 154. 70ppm具有基本相似的峰位置，如在400MHz波谱仪上、相对于TMS为零测定；晶胞大小 α° =- β° = 93. 38(9) Y0 =- 空间群Ρ2ι 分子/不对称单元1 其中所述晶体结构的测量是在-50°C下进行，并且其通过基本如表8中所列的分数原 子坐标来表征。11. 根据权利要求2所述的晶体结构EG(SB-2)，其通过基本等于下述的晶胞参数的一 种或多种来表征：晶胞大小 Q0 =- β0 = - Y0 =- 空间群PZPj1 分子/不对称单元1 其中所述晶体结构的测量是在室温下，并且其通过基本如表10中所列的分数原子坐 标来表征。12. 根据权利要求2所述的晶体结构1:2L-脯氨酸Ih晶形3,其通过下述一种或多种 来表征： 晶胞大小（在-60°C下）：α 0 = 95. 94 β° = 99. 22 Y0 = 90 空间群=P1 分子/不对称单元4 其通过如表15A中所列的分数原子坐标来表征； a) 室温下，包含2 Θ值(CuKaX = 1.5418 A)的粉末X射线衍射图案，所述2 Θ值选自 3. 3±0. 1、6. 5±0. 1、8. 6±0. 1、15. 7±0. 1、16. 4±0. 1、17. 2±0. 1、18. 9±0. 1、19. 8±0. 1 和 20. 3±0. 1 ; b) 示差扫描量热法分析图，其在185°C具有吸热，或者如图19所示；或者 c) 热重分析曲线，其中达150°C时具有可忽略的重量损失，或者如在图16中所示。13. 根据权利要求2所述的晶体结构1:1L-脯氨酸复合物Ii晶形6,其通过下述一种 或多种来表征：晶胞大小（在-40°C下）： α 0 = 90 β° = 90 Y0 = 90 空间群=Pzpp1 分子/不对称单元2 其通过如表16A中所列的分数原子坐标来表征； a) 室温下,包含2Θ值(〇ιΚαλ=：1.5418人)1的粉末X射线衍射图案,所述2Θ值选自 3· 9±0· 1、9· 5±0· 1、15· 4±0· 1、15· 7±0· 1、15· 9±0· 1、17· 5±0· 1、18· 7±0· 1、19· 7±0· 1 和 20. 3±0. 1 ; b) 示差扫描量热法分析图，其在约167°C具有吸热，或者如图20所示；或者 c) 热重分析曲线，其中在约室温至150°C具有可忽略的重量损失，或者如在图17中所 /Jn 〇14. 根据权利要求2所述的晶体结构I: IL-脯氨酸半水合物复合物Ij晶形H. 5-2,其 通过下述一种或多种来表征： 晶胞大小（在-40°C下）： α 0 = 103. 96β° = 97. 16 Y0 = 90. 25 空间群=P1 分子/不对称单元4 其通过如表18中所列的分数原子坐标来表征； a) 室温下，包含2 Θ值:(CuKa λ =1.5418 A)的粉末X射线衍射图案，所述2 Θ值选自 3. 9±0. 1、8. 8±0. 1、15. 5±0. 1、15. 8±0. 1、16. 5±0. 1、17. 8±0. 1、19. 4±0. 1、19. 7±0. 1 和 20. 8±0. 1 ; b) 示差扫描量热法分析图，其在约25°C至125°C范围内具有吸热，或者如图21所示； 或者 c) 热重分析曲线，其中约室温至约125°C具有约1. 7%的重量损失，或者如在图18中所 /Jn 〇15. 如权利要求2中所定义的晶体结构，其为I: IL-苯丙氨酸（L-Phe)复合物Ik晶形 2〇16. 药物组合物，其包含有效量的如在权利要求1中所定义的式I化合物的晶体结构， 和药学上可接受的载体或稀释剂。17. 药物组合物，其包含治疗上有效量的如在权利要求5中所定义的（S)-PG晶体结构， 和药学上可接受的载体或稀释剂。18. 根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述晶体结构选自：19. 根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述晶体结构处于基本纯的形式。20. 药物组合物，其包含与一种或多种治疗剂联合的、有效量的根据权利要求4所述的 晶体结构，所述一种或多种治疗剂选自抗糖尿病剂、抗肥胖药、抗高血压药、抗动脉粥样硬 化药和降脂剂。21. -种治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、延迟的伤口 愈合、胰岛素耐受性、高血糖病、高胰岛素血症、脂肪酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·Z·古古塔斯，H·洛宾格，S·罗摩克里斯纳，P·P·德什潘德，J·T·比恩，赖佳仁，王贞棋，P·里布尔，J·A·格罗索，A·A·尼尔希，J·辛格，J·D·迪马科，
申请(专利权)人：阿斯利康公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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