一类新型C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂制造技术

一类新型C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂，本发明专利技术涉及与糖尿病相关的药物领域，具体涉及一种通式(I)所示的新型C-芳基葡萄糖苷衍生物，其制备方法，组合物及它们在制备降血糖药物中的应用。所述的C-芳基葡萄糖苷衍生物具有极其优异的促尿糖排出效果和体内降血糖活性，并从中筛选出体内降糖活性与dapagliflozin相当甚至更优的化合物，其可以用于预防或治疗糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
一类新型C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂
本专利技术涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及对糖尿病有治疗作用的一类新型含多芳基葡萄糖苷结构的2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂，本专利技术还公开了其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备降血糖药物中的应用。
技术介绍
目前全球糖尿病患者大约有3.7亿，其中大多数为2型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。传统的治疗糖尿病的药物主要有胰岛素类、二甲双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂，近年来新上市的治疗糖尿病的药物有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但是长期治疗糖尿病存在安全性问题，如：肝毒性、体重增加和低血糖等诸多问题。2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)是近年来发现的可用来开发降血糖药物的新靶点，SGLT2主要分布在肾脏，其作用是重吸收经肾小球滤过进入肾小管中的葡萄糖，维持血液中葡萄糖浓度的平衡。抑制SGLT2的活性能有效减少肾脏中葡萄糖的重吸收，增加尿糖浓度，降低血糖。由于这种降糖的机制不依赖于胰岛素，可与其他降糖药物合用，因此，SGLT2抑制剂是很有前景的降糖药物。尽管目前已经公开了一系列针对抑制SGLT2的化合物如dapagliflozin、canagliflozin和Ipragliflozin等，但仍需要开发出疗效、药代性质更好，安全性更高的化合物用于糖尿病的治疗，经过不断努力，本专利技术公开了能有效降低血浆葡萄糖水平的具有通式(I)新颖结构的SGLT2抑制剂，并出乎意料地发现具有此类结构的化合物表现出优异的SGLT2抑制效果和良好的体内降糖活性，并从中筛选出体内降糖活性与dapagliflozin相当甚至更优的化合物，具有广阔的开发前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的具有药用价值的通式(I)的化合物及其药学上可接受的酯。其抑制SGLT2的作用，可用于制备新型的糖尿病药物。本专利技术的目的还在于提供制备具有通式(I)的化合物的方法。本专利技术的另一个目的在于提供一种含有通式(I)的化合物作为有效成分的药物制剂。详细
技术实现思路
如下：本专利技术合成了一系列通式(I)化合物：其中，R1、R2分别选自：H、F、Cl、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、-O-芳基、-OC1-5-芳基、环烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或具有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO2杂原子的5-12元的取代或者未取代的芳香杂环；其中，所述的环烷基、芳基、芳香杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、烷基、被卤素原子取代的烷氧基，取代或未取代的芳基或芳烷基。优选以下通式(I)化合物：其中R1优选自：C1～C5烷基、C1～C5烷氧基；R2优选自：F、Cl、C1～C5烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成具有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO2杂原子的5-12元的取代或者未取代的芳香杂环；其中，所述的芳香杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、烷基、烷氧基或被卤素原子取代的烷氧基，取代或未取代的芳基或芳烷基。优选为：其中R1选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基；R2选自：F、Cl、甲基、乙基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成具有1个氧原子的5元的取代或者未取代的芳香杂环；更优选的本专利技术具有通式(I)的化合物及药学上可接受酯如下表所示：本专利技术所述通式(I)化合物通过以下步骤合成：如流程一所示，在-78℃，式II化合物用正丁基锂在四氢呋喃/甲苯混合溶剂中处理，然后加入内酯III，待反应完全后加入甲磺酸和甲醇溶液，室温搅拌过夜得到式IV化合物；内酯III的制备参照文献R.Benhaddous，S.Czemecki等，Carbohydr.Res.，1994，260，243-250。在-20℃，用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚在乙腈/二氯甲烷混合溶剂中还原式IV化合物，可以制备式V化合物，室温下，用吡啶、醋酐在DMAP催化下全乙酰化，并经重结晶拆分制备式VI化合物，再经LiOH在四氢呋喃、甲醇水混合溶剂中水解得式I化合物；其中R1优选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基；R2优选自：F、Cl、甲基、乙基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成具有1个氧原子的5元的取代或者未取代的芳香杂环。通式II化合物的制备方法是：如流程二所示，苯酚溶于DMF中，加入碳酸钾室温反应得到化合物2，于冰浴下与2-氯-5-溴苯甲酸傅克酰化得到化合物3，经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚在室温还原得到化合物4，溶于三氟醋酸中，分批加入乌洛托品回流得化合物5，并经碳酸钾环合得化合物6，溶于四氢呋喃中以硼氢化钠、甲醇还原得化合物7，经威廉姆斯醚合成化合物II-a；其中，R选自：C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、-O-芳基、-OC1-5-芳基、取代或未取代的环烷基；II-a是具有通式II的化合物。如流程三所示，2-氯-5-溴苯甲酸与化合物8在三氯化铝作用下傅克酰化反应得化合物9，在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚作用下还原得化合物II-b；其中R1优选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基；R2优选自：F、Cl、甲基、乙基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成具有1个氧原子的5元的取代或者未取代的芳香杂环；II-b是具有通式II的化合物。本专利技术所述通式(I)化合物药学上可接受的酯包括分子中葡萄糖片段的6-O位羟基与乙酰基、甲酰基、甲氧羰基和乙氧羰基等形式的药学上可接受的酯；可用下式所示方法制备：化合物I用一当量的R3COCl处理，在化合物I的葡萄糖片段的6-O位置上酯化，制得对应的酯；其中，R3选自Me、Et、MeO和EtO等药学上可以接受的基团，优选MeO和EtO。本专利技术还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其酯或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。本专利技术组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、软胶囊等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。以上活性剂的剂量将因配方而异。一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(I)化合物的总量为约0.01-200mg，优选的总量为0.1-100mg/kg；如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。本专利技术中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)10周龄昆明种清洁级小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为11组，空白对照组(空白溶媒)，阳性药对照组1(Dapagliflozin：1.5mg/kg(3.7μmol/kg))，阳性药对照组2(二甲双胍：100mg/kg)，受试化合物组(3.7μmol/kg)，每组8只。实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物及药学上可接受的酯：其中，R1、R2分别选自：H、F、Cl、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、‑O‑芳基、‑OC1‑5‑芳基、环烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或具有1‑4个选自N、O、S、SO和/或SO2杂原子的5‑12元的取代或者未取代的芳香杂环；其中，所述的环烷基、芳基、芳香杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、烷基、被卤素原子取代的烷氧基，取代或未取代的芳基或芳烷基。

【技术特征摘要】
1.化合物选自：4-氯-3-〔2-乙氧甲基苯并呋喃-5-甲基〕苯-1-基-β-D-吡喃葡萄糖苷；4-氯-3-〔2-苄氧甲基苯并呋喃-5-甲基〕苯-1-基-β-D-吡喃葡萄糖苷；4-氯-3-〔2-(2-四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文龙，钱海，李政，王学堃，焦磊，邱倩倩，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32