新的α-葡萄糖苷酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式I所示的具有选择性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素类衍生物，或其药学上可接受的盐类：其中，R1和R2各自独立地为H或-(CH2)nCOOR3；R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数；R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同时为H。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的新的黄酮类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及该黄酮类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物在制备降糖药物方面的应用。
技术介绍
芹菜素是研究最广泛的黄酮化合物之一，具有多种生物活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤作用等。体外研究表明，芹菜素还具有黄嘌呤氧化酶抑制活性和α-葡萄糖苷酶抑制活性。但是，芹菜素的药理学作用的选择性有待提高。
技术实现思路
本专利技术提供式I所示的具有选择性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素类衍生物，或其药学上可接受的盐类：其中，R1和R2各自独立地为H或-(CH2)nCOOR3；R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数；R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同时为H。本专利技术还提供式Ia所示的具有选择性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素类衍生物，或其药学上可接受的盐类：其中，R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数。本专利技术还提供式Ib所示的具有选择性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素类衍生物，或其药学上可接受的盐类：其中，R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数。本专利技术还提供式I所示的具有选择性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素类衍生物，或其药学上可接受的盐类；当R3为H时，所述的药学上可接受的盐为，但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、锌盐或镁盐。本专利技术还提供药物组合物，其含有式I，Ia或Ib所示的芹菜素类衍生物或其药学上可接受的盐类以及一种或多种药用载体或赋形剂。最后，本专利技术还提供式I，Ia或Ib所示的芹菜素类衍生物或其药学上可接受的盐类用于制备降糖药物的应用。具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。本专利技术目标化合物Ia可通过如下合成路线制备：芹菜素在碳酸钾作用下，直接与溴代羧酸酯反应，生成7-O-烷酸酯取代的芹菜素(i)。i经碳酸钾碱水解，得到7-O-烷羧基取代的目标化合物Ia。本专利技术目标化合物Ib可通过如下合成路线制备：芹菜素在N，N-二异丙基乙胺存在下，与溴甲基甲醚反应，经分离纯化得到7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-羟基黄酮(ii)。ii在碳酸钾存在下与溴代羧酸酯反应，生成7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-O-烷酸酯黄酮(iii)。iii在盐酸作用下回流反应，得到5-O-烷酸酯取代的芹菜素(iv)。iv在甲醇水的混合溶剂中，经碳酸钾碱水解，得到5-O-烷羧基取代的目标化合物Ib。实施例1 5，4’-二羟基-7-(1-羧基甲氧基)黄酮(Ia-1)的合成1.1 5，4’-二羟基-7-(1-乙氧羰基甲氧基)黄酮(i-1)的制备在250mL三口烧瓶中加入50mL无水DMF，冰浴冷却，搅拌条件下，加入芹菜素1g(3.7mmol)，无水碳酸钾0.41g(2.96mmol)。氩气保护下，向反应体系中缓慢滴加0.67g(3.7mmol)2-溴乙酸乙酯，滴加完毕后移除冰浴，室温反应6小时。TLC监测反应。反应结束后，过滤除去碳酸钾，加50mL水，用稀盐酸调pH至中性。加乙酸乙酯萃取(100mL×3)。乙酸乙酯层依次用饱和氯化钠溶液洗、水洗，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，减压蒸除溶剂，得黄色固体粗品。粗品用硅胶拌样，用200-300目硅胶进行柱层析分离提纯，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1，最终得到黄色固体0.97g，即5，4’-二羟基-7-(1-乙氧羰基甲氧基)黄酮(i-1)，产率：68％。1.2 5，4’-二羟基-7-(1-羧基甲氧基)黄酮(Ia-1)的制备在250mL圆底烧瓶中加入50mL甲醇/水(4∶1)混合溶剂，加入0.5g(1.4mmol)i-1，磁力搅拌完全溶解后，加入1.94g(14mmol)碳酸钾，加热回流2小时。TLC监测反应。反应结束后，冷却至室温，加水50mL。用2N的稀盐酸调pH至3-4，静置，析出黄色絮状沉淀。过滤，真空干燥，得黄色固体0.44g，即5，4’-二羟基-7-(1-羧基甲氧基)黄酮(Ia-1)，产率95％。熔点273-275℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.82(2H，s)，6.37(1H，d，J＝2.24Hz)，6.77(1H，d，J＝2.24Hz)，6.87(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.96Hz)，7.97(2H，d，J＝8.96Hz)，10.47(1H，s)，12.97ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+ C17H13O7计算值：329.0583，测量值：329.0659.实施例2 5，4’-二羟基-7-(3-羧基丙氧基)黄酮(Ia-2)的合成参照实施例1.1，用4-溴丁酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与芹菜素反应，得到5，4’-二羟基-7-(3-乙氧羰基丙氧基)黄酮(i-2)，产率68％。参照实施例1.2，将i-2用碳酸钾碱水解，得到Ia-2的黄色固体0.43g，即5，4’-二羟基-7-(3-羧基丙氧基)黄酮，产率93％。熔点222-224℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.97(3H，t)，2.41(2H，t)，4.11(2H，t)，6.37(1H，d，J＝2.24Hz)，6.79(1H，d，J＝2.24Hz)，6.87(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.96Hz)，7.97(2H，d，J＝8.96Hz)，10.44(1H，s)，12.19(1H，s)，12.95ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M-H]-C19H15O7计算值：355.0896，测量值：355.0797.实施例3 5，4’-二羟基-7-(4-羧基丁氧基)黄酮(Ia-3)的合成参照实施例1.1，用5-溴戊酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与芹菜素反应，得到5，4’-二羟基-7-(4-乙氧羰基丁氧基)黄酮(i-3)，产率58％。参照实施例1.2，将i-3用碳酸钾碱水解，得到Ia-3的黄色固体0.47g，即5，4’-二羟基-7-(4-羧基丁氧基)黄酮，产率94％。熔点：220-222℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.65-1.76(4H，m)，2.16(2H，m)，2.29(2H，t)，4.10(2H，t)，6.37(1H，d，J＝2.24Hz)，6.78(1H，d，J＝2.24Hz)，6.87(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.96Hz)，7.97(2H，d，J＝8.96Hz)，12.95ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M-H]-C20H17O7计算值：369.1053，测量值：369.0972.实施例4 5，4’-二羟基-7-(5-羧基戊氧基)黄酮(Ia-4)的合成参照实施例1.1，用6-溴己酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与芹菜素反应，得到5，4’-二羟基-7-(5-乙氧羰基戊氧基)黄酮(i-4)，产率62％。参照实施例1.2，将i-4用碳酸钾碱水解，得到Ia-4的黄色本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的新的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类：其中，R1和R2各自独立地为H或‑(CH2)nCOOR3；R3为H，或C1‑C5的直链或支链烷基；n为1‑10的整数；R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同时为H。

【技术特征摘要】
1.式I所示的新的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类：其中，R1和R2各自独立地为H或-(CH2)nCOOR3；R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数；R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同时为H。2.根据权利要求1，式Ia所示的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类：其中，R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数。3.根据权利要求1，式Ib所示的黄酮类衍生物，或其药...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，苏卓然，史卫国，樊士勇，姚宜山，贾红新，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11