一种直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂的方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，公开了一种直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂含量的方法，其采用手性气相色谱分析的方法，直接对SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂的含量进行测定。与现有的柱前衍生方法相比，本发明专利技术的方法具有简便、快速和准确的优点，并且避免了使用昂贵且毒性较大的衍生试剂以及气相色谱所带来的严重污染。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂的方法。
技术介绍
SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)是一种低亲和力的葡萄糖转运蛋白，其特异性表达于肾脏近端小管，并在肾脏对葡萄糖的重吸收作用中扮演着重要角色。因而，特异性抑制SGLT2蛋白能够减少近端小管对葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，降低糖尿病患者的血糖水平，并具有较低的低血糖风险和减轻体重等一系列潜在优势。SGLT2抑制剂主要作用于肾脏近端小管钠葡萄糖转运体2。通过抑制这些转运体，防止已滤过的葡萄糖在肾脏内重吸收，因此葡萄糖能经过肾单位、Bellini管和输尿管，最后经由尿液排出，从而清除血液中过量的葡萄糖。通过增加尿糖以去除血液中多余的葡萄糖，可以达到控制高血糖的目的。目前已经发现的SGLT2抑制剂有达格列净、卡格列净、恩格列净、恒格列净、托格列净、伊格列净、埃格列净、鲁格列净等，其结构均含有一个手性葡萄糖结构，其与手性溶剂进行共晶，形成手性溶剂共晶物，可以更好的保持化合物的稳定性。达格列净是百时美施贵宝(BMS)和阿斯利康于2007年共同开发的针对II型糖尿病的选择性试验药物，其通过对SGLT2的抑制可促进尿液中葡萄糖和相关热量的排泄，从而降低血液中的葡萄糖含量。目前，在非胰岛素依赖型药品中，达格列净的治疗效果是临床最好的。药物共晶是一种新的药物固体形态，它可以改善药物的理化性质、增加稳定性、提高生物利用度，是目前国际晶体工程学研究的前沿和焦点。在达格列净的结构式中，由于糖环结构含有四个羟基，自由分子状态易吸潮变质，因此在达格列净原料药的生产中，为了解决这一问题，BMS原厂使用了共晶的方式，使达格列净与共晶分子共晶结合成为一种相对稳定的固体，便于稳定存放，品质可控，利于制剂产品的生产。达格列净丙二醇一水物是达格列净与丙二醇和水形成的共晶形式，其中达格列净、S-1,2-丙二醇和水按照1:1:1的比例形成共晶物。目前，尚无关于对达格列净丙二醇一水物中S-1,2-丙二醇含量进行测定的报道，仅有文献报道了啤酒发酵产物中S-1,2-丙二醇含量的测定方法，其采用了柱前衍生的方法。柱前衍生的方法不仅需要采用昂贵的衍生试剂，而且所采用的反应体系具有生理毒性，需要较长的时间，准确度也较差。由此可见，对现有的测定共晶物中S-1,2-丙二醇含量的方法进行改进，提供一种操作安全、时间较短、准确度高且分离度好的测定方法在SGLT2抑制剂的生产中就具有非常重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中存在的上述缺陷，提供了一种操作安全、时间较短、准确度高且分离度好的直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂的方法。为此，本专利技术提供了一种直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂含量的方法，其包括如下步骤：1、采用极性大于正己烷的溶剂将SGLT2抑制剂共晶体中的手性共晶溶剂配制成浓度为0.08-8mg/ml的对照溶液；2、采用与步骤1相同的溶剂将SGLT2抑制剂共晶体配制成浓度为0.25-25mg/ml的待测样品溶液；3、采用手性气相色谱分析方法，直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂的含量。在本专利技术一个优选的实施方案中，SGLT2抑制剂为达格列净，SGLT2抑制剂共晶体为达格列净丙二醇一水物，SGLT2抑制剂共晶体中的手性共晶溶剂为S-1,2-丙二醇。在本专利技术另一优选的实施方案中，SGLT2抑制剂为达格列净，SGLT2抑制剂共晶体为R-达格列净丙二醇一水物，SGLT2抑制剂共晶体中的手性共晶溶剂为R-1,2-丙二醇。在本专利技术再一优选的实施方案中，SGLT2抑制剂为达格列净，SGLT2抑制剂共晶体为R-达格列净丙二醇一水物和达格列净丙二醇一水物的混合物，SGLT2抑制剂共晶体中的手性共晶溶剂为R-1,2-丙二醇和S-1,2-丙二醇。在本专利技术优选的实施方案中，极性大于正己烷的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷和正丁醇。在本专利技术优选的实施方案中，步骤1中对照溶液的浓度为0.5-1.4mg/ml，更加优选为0.8mg/ml。在本专利技术优选的实施方案中，步骤2中待测样品溶液的浓度为1.5-4.5mg/ml，更加优选为2.5mg/ml。在本专利技术优选的实施方案中，采用如下的气相色谱条件，色谱柱为Suplecoα-DEX120(0.25×30mm，0.25μm)或其等效柱，色谱柱长度为5-60cm，内径为0.10-0.53mm，膜厚为0.1-3μm；进样量为0.01-20微升；柱温为30-140℃，采用氢火焰离子化检测器，流速为0.2-10ml/min。在本专利技术进一步优选的实施方案中，进样口温度为130-160℃。在本专利技术优选的实施方案中，样品定量的方法为外标法或内标法，更加优选为外标法。由本专利技术的上述描述可知，与现有的柱前衍生方法相比，本专利技术采用的气相色谱分析方法，能够直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂的含量，因此本专利技术的方法具有简便、快速和准确的优点，并且避免了使用昂贵且毒性较大的衍生试剂以及气相色谱所带来的严重污染。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步的详细说明，旨在用于说明本专利技术而非限定本专利技术。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以对本专利技术进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本专利技术的保护范围之内。实施例1：达格列净丙二醇一水物中S-1,2-丙二醇含量的测定实例11、丙二醇对照溶液的制备取丙二醇40mg，用乙醇稀释至50mL，作为对照溶液。2、供试样品溶液的制备取达格列净丙二醇一水物50mg，用乙醇稀释至20mL，作为供试样品溶液。3、供试样品中S-1,2-丙二醇含量的测定采用Suplecoα-DEX120色谱柱，采用氦气作为载气，流速为30cm/sec，进样口温度140℃，柱温为80℃，进样量1μL。经测定，对照溶液中，R-1,2-丙二醇与S-1,2-丙二醇的分离度为2.0。供试样品中S-1,2-丙二醇的含量为15.1％。实施例2：达格列净丙二醇一水物中S-1,2-丙二醇含量的测定实例21、丙二醇对照溶液的制备取丙二醇25mg，用甲醇稀释至50mL，作为对照溶液。2、供试样品溶液的制备取达格列净丙二醇一水物30mg，用甲醇稀释至20mL，作为供试样品溶液。3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂含量的方法，其包括如下步骤：1)采用极性大于正己烷的溶剂将SGLT2抑制剂共晶体中的手性共晶溶剂配制成浓度为0.08‑8mg/ml的对照溶液；2)采用与步骤1)相同的溶剂将SGLT2抑制剂共晶体配制成浓度为0.25‑25mg/ml的待测样品溶液；3)采用手性气相色谱分析方法，直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂的含量。

【技术特征摘要】
1.一种直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶剂含量的方法，其
包括如下步骤：
1)采用极性大于正己烷的溶剂将SGLT2抑制剂共晶体中的手性共晶溶
剂配制成浓度为0.08-8mg/ml的对照溶液；
2)采用与步骤1)相同的溶剂将SGLT2抑制剂共晶体配制成浓度为
0.25-25mg/ml的待测样品溶液；
3)采用手性气相色谱分析方法，直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性
共晶溶剂的含量。
2.根据权利要求1所述的直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶
剂含量的方法，其中SGLT2抑制剂为达格列净，SGLT2抑制剂共晶体为达
格列净丙二醇一水物，SGLT2抑制剂共晶体中的手性共晶溶剂为S-1,2-丙
二醇。
3.根据权利要求1所述的直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶
剂含量的方法，其中SGLT2抑制剂为达格列净，SGLT2抑制剂共晶体为
R-达格列净丙二醇一水物，SGLT2抑制剂共晶体中的手性共晶溶剂为
R-1,2-丙二醇。
4.根据权利要求1所述的直接测定SGLT2抑制剂共晶体中手性共晶溶
剂含量的方法，其中SGLT2抑制剂为达格列净，SGLT2抑制剂共晶体为
R-达格列净丙二醇一水物和达格列净丙二醇一水物的混合物，SGLT2抑制
剂共晶体中的手性共晶溶剂为R-1,2-丙二醇和S-1,2-丙二醇。
5.根据权利要求1-4中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄俊，姚志军，唐洋明，马亚平，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44