包含缬沙坦的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于预防或减少具有症状性心衰患者中ＡＦ发生、从而降低发病或死亡风险的药物组合物和方法，包括向所述患者施用单独或与其他治疗药物联合的有效量的缬沙坦或其药学可接受的盐以及任选存在的药学可接受的载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)如缬沙坦已知作为抗高血压药，它们选择性地阻断血管紧张素II(Ang II)与AT1受体的结合，引起血管扩张并减少醛固酮的分泌。还已知ARB用于治疗充血性心衰(CHF)。在心衰患者中的心房纤维性颤动(AF)通常被认为是一种负性预后因子。最近的研究表明肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂可能降低AF的发生率。AF的独立预测因子的鉴定以及能够预防其发生的治疗可能改善患者的结局。我们现已在大型临床研究中发现在患者组群中施用缬沙坦可减少AF。专利技术概述在一项实施方案中，本专利技术涉及在患有症状性心衰患者中减少AF的发生、从而减少发病和死亡风险的方法，包括向所述患者施用有效量的缬沙坦或其药学可接受的盐以及任选存在的药学可接受的载体。在另一项实施方案中，本专利技术涉及在患有症状性心衰患者中预防或减少AF的发生、从而减少发病和死亡风险的方法，包括向所述患者施用有效量的缬沙坦和至少另一种治疗药物以及任选存在的药学可接受的载体。在另一项实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，包含单独或与至少另一种治疗药物联合的缬沙坦以及药学可接受的载体，用于在患有症状性心衰患者中预防或治疗AF。从以下描述中，本领域技术人员将明确本专利技术的其他目标、特征、优点和方面。但是应该理解，在表述本专利技术的优选方案时，以下描述和特定的实施例仅仅是通过例证给出。通过阅读以下描述和本公开的其他部分，所公开专利技术的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言将变得显而易见。优选实施方案的详细描述在一项实施方案中，本专利技术涉及在患有症状性心衰患者中预防或减少AF的发生、从而减少发病和死亡风险的方法，包括向所述患者施用有效量的缬沙坦或其药学可接受的盐以及任选的药学可接受的载体。缬沙坦是AT1受体拮抗剂，即式(I)的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-胺， 及其药学可接受的盐。缬沙坦被公布在EP 0443983A和美国专利号5,399,578中，其公开资料在此完全引入就像在这公布的一样。在另一项实施方案中，本专利技术涉及在患有症状性心衰患者中预防或减少AF的发生、从而减少发病和死亡风险的方法，包括向所述患者施用有效量的缬沙坦和至少另一种治疗药物以及任选存在的药学可接受的载体。术语“至少一种治疗药物”意指除缬沙坦外一种或多种、例如两种、进一步三种根据本专利技术所列举可联合的活性成分。可与缬沙坦联用的治疗药物包括但不限于抗高血压药、抗肥胖药、抗糖尿病药、β阻滞剂、正性肌力药(inotropic agent)和降脂药。根据本专利技术优选的抗高血压治疗药物是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。用于本专利技术的合适的ACEI包括贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，均为游离或药学可接受的盐。用于本专利技术的尤其优选的ACEI为贝那普利、卡托普利、依那普利、喹那普利和赖诺普利，均为游离或药学可接受的盐，例如盐酸贝那普利或马来酸依那普利。抗肥胖药描述如下。这些药物可选自CART(可卡因苯丙胺调节的转录物)激动剂、儿茶酚胺能药物(如安非拉酮、苯丁胺、苯丙醇胺、吗吲哚)、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、MC3(黑皮质素3)激动剂、食欲素(orexin)拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促皮质释放因子)激动剂、CRFBP(促皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、uroeortin激动剂、黑素聚集激素拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、MSH(促黑激素)激动剂或模拟物、MCH(黑素细胞聚集激素)拮抗剂、thyromimetic agent、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、睫状神经营养因子、人类刺鼠(agouti)相关蛋白拮抗剂、CCK(缩胆囊素)激动剂、单胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合型5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、多巴胺激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素、生长因子如催乳素或胎盘催乳素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白)调节因子、瘦素(leptin)激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、酯酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类维生素A受体)调节因子、TRβ激动剂、AGRP(刺鼠相关蛋白)抑制剂、阿片类拮抗剂(如纳曲酮)、exendin-4、PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活肽)、大麻素(cannabinoid)受体拮抗剂、GLP-1和睫状神经营养因子。优选的抗肥胖药选自苯丁胺、瘦素、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布茶明、奥利司他、右旋芬氟拉明、吗吲哚、苯丁胺、苯双甲吗啉、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或ecopipam、麻黄碱、伪麻黄碱和其药用盐。更优选的抗肥胖药选自奥利司他、西布茶明、安非拉酮、phen-pen和苯丁胺。优选地，抗糖尿病化合物选自胰岛素信号通道调节因子，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂和非小分子模拟化合物；影响肝葡萄糖生成失调的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胰岛素增敏剂、胰岛素分泌增强剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂，或者这些化合物的药学可接受的盐和任选至少一种药学可接受的载体，用于同时、分别或相继使用，特别用于预防、延缓进展或治疗DPP-IV介导的疾病，尤其是是糖耐量受损(IGT)、空腹血糖异常(impaired fasting plasma glucose)病症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖和骨质疏松，优选糖尿病、特别是2型糖尿病。这种联合优选为联合制剂或药物组合物。优选的DPP-IV抑制剂是N-(N’取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷。最优选的DPP-IV抑制剂是(S)-1-{2-乙基-氨基乙酰基}-2-氰基吡咯烷(DPP728)或(S)-1-乙酰基-2-氰基吡咯烷(LAF237)。胰岛素增敏剂优选选自噻唑烷二酮类抗糖尿病药、含钒的抗糖尿病化合物和二甲双胍类抗糖尿病药。在一个优选的实施方案中，胰岛素增敏剂是二甲双胍。适合用于本专利技术的β阻滞剂包括β肾上腺素能阻滞剂，其与肾上腺素竞争β肾上腺素能受体并干扰肾上腺素的作用。优选的β阻滞剂对β肾上腺素能受体相比对α-肾上腺素能受体具有选择性，因此不具有明显的α阻滞作用。合适的β阻滞剂包括选自以下的化合物醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔。如果β阻滞剂是酸或碱或能够形成可药用盐或前体药物，则这些形式视为被本文所涵盖，并且应理解所述化合物可以以游离形式或以可药用盐或前体药物形式如生理可水解和可接受的酯形式施用。例如，美托洛尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含单独或与至少另一种治疗药物联合的缬沙坦以及存在药学可接受的载体，用于预防或治疗心衰患者中的心房纤维性颤动（ＡＦ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JN科恩，RD格莱泽，R拉蒂尼，AP马焦尼，G托尼奥尼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]