含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一类含有腙键结构单元的嘧啶并三氮唑类化合物、它们的制备方法及其在药物制备中的应用。本发明专利技术化合物通式如I所示。    I    该类化合物对多种肿瘤细胞如MGC‑803，MCF‑7，EC‑109具有明显的抑制和杀伤作用，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
技术介绍
嘌呤类似物被广泛用于多种疾病尤其是癌症的治疗。例如临床应用的6-巯基嘌呤和6-巯基鸟嘌呤作为抗肿瘤药，对急性白血病有较好的效果，对慢性粒细胞白血病，恶性淋巴瘤以及多发性骨髓瘤也有一定的疗效。作为嘌呤结构的类似物，嘧啶并三氮唑也具有多种的生物活性，如抗炎，抗菌，抗病毒，抗HIV，抗凝血，以及抗肿瘤等生物活性。最近，基于嘧啶并三氮唑作为骨架的抗肿瘤药物先导化合物受到越来越多的关注，嘧啶并三氮唑类衍生物的合成和活性研究已成为医药研发领域的重要热点课题之一。同时，腙类化合物及基衍生物也是一类具有广泛生理活性的药效团，特别是在抗肿瘤药物的设计和合成中被广泛应用，这可能是与腙的特殊结构有关，它可以与大分子靶标形成氢键，且N＝C键也易与靶标大分子中的亲核基团如氨基和巯基进行加成，从而提高其抗肿瘤活性。但是，将腙和嘧啶并三氮唑结合到一起进行抗肿瘤活性研究的报道较少，因此，对其进行研究具有非常重要的价值，对进一步研究新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物。本专利技术的再一个目的在于提供所述化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。为实现本专利技术目的，本专利技术所述一类新型含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物具有如下通式：R1为C1-5烷基，炔丙基，烯丙基，苄基；R2为氢，C1-5烷基，羟基取代的C1-5烷基，被不饱和五元杂环取代的C1-3烷基，苯基，苄基，卤代苯基，卤代苄基，羟基取代的苄基等；R3为苯基，吡啶基，萘基，噻吩基，呋喃基和吲哚基，卤代苯基，被C1-5烷基取代的苯基，被硝基取代的苯基，被甲氧基取代的苯基，被羟基取代的苯基，被C1-3烷基氨基取代的苯基，被羟基取代的萘基；R4为氢，C1-5烷基。优选如下取代基：R1为甲基，丙基，苄基，炔丙基，烯丙基；R2为苄基，甲基，羟乙基，被噻吩取代的甲基，被呋喃取代的乙基，单卤代苄基，羟基单取代的苄基；R3为苯，萘基，吡啶基，噻吩基，吲哚基，羟基单取代的萘基，单卤代苯基，被甲基单取代的苯基，被硝基单取代的苯基，被甲氧基取代的苯基，被羟基单取代的苯基，被二甲基氨基单取代的苯基。R4为氢，甲基。所述卤素选氟、氯或溴。优选如下化合物之一：9：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝Ph-；R4＝H-；10：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝2-Cl-Ph-；R4＝H-；11：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝3-Cl-Ph-；R4＝H-；12：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Cl-Ph-；R4＝H-；13：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Br-Ph-；R4＝H-；14：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝2-F-Ph-；R4＝H-；15：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Me-Ph-；R4＝H-；16：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝3,4,5-triMeO-Ph-；R4＝H-；17：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-NO2-Ph-；R4＝H-；18：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-(N,N-diMe)-Ph-；R4＝H-；19：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；20：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；21：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；22：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；23：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；24：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝Ph-；R4＝CH3-；25：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-MeO-Ph-；R4＝CH3-；26：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；27：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-OH-Ph-；R4＝CH3-；28：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Br-Ph-；R4＝CH3-；29：R1＝Propyl-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；30：R1＝Propyl-；R2＝2-Cl-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；31：R1＝Propyl-；R2＝3-Cl-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；32：R1＝Propyl-；R2＝4-Cl-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；33：R1＝Propyl-；R2＝4-Br-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；34：R1＝Propyl-；R2＝4-F-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；35：R1＝Propyl-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；36：R1＝Propyl-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；37：R1＝Propyl-；R2＝4-OH-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；38：R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R3＝3,4,5-triMeO-Ph-；R4＝H-；39：R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；40：R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R3＝4-(N,N-diMe)-Ph-；R4＝H-；41：R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；42：R1＝Bn-；R2＝Bn-；R3＝3,4,5-triMeO-Ph-；R4＝H-；43：R1＝Bn-；R2＝Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-。本专利技术所述新型含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物主要通过下列步骤制得：1.通式2a～c的制备方法：溶剂中，将化合物1和溴代烃，在碱性物质作用下，搅拌加热反应，有沉淀生成，过滤，洗涤，干燥，得化合物2a～c。本反应中，所用溶剂可以是丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、水、DMF、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中之一或者其中任意或三种的混合物。所用碱性物质可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。2.通式3a～c的制备方法：在醋酸中，加入硝化试剂，然后分批加入化合物2a～c，搅拌，然后倒入水中，抽滤，洗涤，干燥，得化合物3a～c。本反应中，所述硝化试剂可是发烟硝酸，浓硝酸。优选温度15-60℃。3.通式4a～c的制备方法：室温下，溶剂中，加入氯化试剂，分批加入化合物3a～c，然后滴加有机碱，回流反应，冷至室温，水解，用有机溶剂萃取，水洗，中和，干燥有机相即得化合物4a～c粗品(不经进一步优化可以直接进行下一步，纯品可以经用柱层析制得)。本反应中，所述氯化试剂可以是三氯氧磷，五氯化磷，溶剂可以是甲苯，二氧六环，THF，乙酸乙酯等，所述有机碱可以是三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或吡啶等。优选温度40～120℃。4.通式5a～c的制备方法：将化合物4a～c溶于乙醇和醋酸的混合溶剂中，然后分批加入还原铁粉，加热反应，结束后，抽滤，旋干溶剂，再用有机溶剂萃取，水洗，干燥有机相，即可得到化合物5a～c的粗品(纯品可本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物，其特征在于，具有通式I所示结构：R1为C1‑5烷基，炔丙基，烯丙基，苄基；R2为氢，C1‑5烷基，羟基取代的C1‑5烷基，被不饱和五元杂环取代的C1‑3烷基，苯基，苄基，卤代苯基，卤代苄基，羟基取代的苄基；R3为苯基，吡啶基，萘基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，卤代苯基，被C1‑5烷基取代的苯基，被硝基取代的苯基，被甲氧基取代的苯基，被羟基取代的苯基，被C1‑3烷基氨基取代的苯基，被羟基取代的萘基；R4为氢，C1‑5烷基。

【技术特征摘要】
1.含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物，其特征在于，具有通式I所示结构：R1为C1-5烷基，炔丙基，烯丙基，苄基；R2为氢，C1-5烷基，羟基取代的C1-5烷基，被不饱和五元杂环取代的C1-3烷基，苯基，苄基，卤代苯基，卤代苄基，羟基取代的苄基；R3为苯基，吡啶基，萘基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，卤代苯基，被C1-5烷基取代的苯基，被硝基取代的苯基，被甲氧基取代的苯基，被羟基取代的苯基，被C1-3烷基氨基取代的苯基，被羟基取代的萘基；R4为氢，C1-5烷基。2.如权利要求1所述的含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物，其特征在于，选如下取代基：R1为甲基，丙基，苄基，炔丙基，烯丙基；R2为苄基，甲基，羟乙基，被噻吩取代的甲基，被呋喃取代的乙基，单卤代苄基，羟基单取代的苄基；R3为苯，萘基，吡啶基，噻吩基，吲哚基，羟基单取代的萘基，单卤代苯基，被甲基单取代的苯基，被硝基单取代的苯基，被甲氧基取代的苯基，被羟基单取代的苯基，被二甲基氨基单取代的苯基；R4为氢，甲基；所述卤素选氟、氯或溴。3.如权利要求1所述的含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物，其特征在于，优选如下化合物之一：9：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=Ph-；R4=H-；10：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=2-Cl-Ph-；R4=H-；11：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=3-Cl-Ph-；R4=H-；12：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=4-Cl-Ph-；R4=H-；13：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=4-Br-Ph-；R4=H-；14：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=2-F-Ph-；R4=H-；15：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=4-Me-Ph-；R4=H-；16：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=3,4,5-triMeO-Ph-；R4=H-；17：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=4-NO2-Ph-；R4=H-；18：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=4-(N,N-diMe)-Ph-；R4=H-；19：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=；R4=H-；20：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=；R4=H-；21：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=；R4=H-；22：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=；R4=H-；23：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=；R4=H-；24：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=Ph-；R4=CH3-；25：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=4-MeO-Ph-；R4=CH3-；26：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=2-OH-Ph-；R4=CH3-；27：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=4-OH-Ph-；R4=CH3-；28：R1=Propyl-；R2=Bn-；R3=4-Br-Ph-；R4=CH3-；29：R1=Propyl-；R2=；R3=2-OH-Ph-；R4=CH3-；30：R1=Propyl-；R2=2-Cl-Bn-；R3=2-OH-Ph-；R4=CH3-；31：R1=Propyl-；R2=3-Cl-Bn-；R3=2-OH-Ph-；R4=CH3-；32：R1=Propyl-；R2=4-Cl-Bn-；R3=2-OH-Ph-；R4=CH3-；33：R1=Propyl-；R2=4-Br-Bn-；R3=2-OH-Ph-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，李中华，杨东晓，耿鹏飞，张继，马立英，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41