嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类嘧啶并咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体的，本发明专利技术涉及一种通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）所示的新的嘧啶并咪唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及嘧啶并咪唑类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂和作为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的用途。
技术介绍
化疗药物和电离辐射治疗是治疗癌症的两种常用方法。这两种治疗方法均会诱发DNA单链和/或双链断裂进而产生细胞毒性作用，目标肿瘤细胞由于染色体损伤从而死亡。作为响应DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号被激活，其目的在于保护细胞在DNA损伤的情况下不进行有丝分裂从而避免细胞损伤。在大多数情况下，肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具有很高的增值率。因此可以推断，肿瘤细胞中存在特定的DNA修复机制，可以快速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤，从而使其自身幸免于一些治疗药物的细胞毒性作用并保持继续存活。在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗这些DNA修复机制，保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。然而，肿瘤细胞通过增强其DNA损伤修复机制能够对治疗产生耐受作用，使之从致命的DNA损伤中存活下来。为了克服产生的耐受性，通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度，这一做法将对病灶附近的正常组织产生不利影响，从而使治疗过程中伴有严重的不良反应，进而加大了治疗风险。同时，不断增加的耐受性将会降低治疗效果，因此可以推断，通过对DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对DNA损伤药剂的细胞毒性的提高。以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的PARPs（Poly（ADP-ribose）polymerases），构成了18种细胞核酶核细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关。PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80%，它和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可以替代PARP-1实现DNA损伤的修复。研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失（如BRCA-1或BRCA-2）的肿瘤（如乳腺肿瘤和卵巢癌），表现出对PARP-1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被成为三阴性乳腺癌方面的潜在用途。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。早期开发设计的PARP抑制剂是以作为PARP催化底物的NAD的烟酰胺作为模板，开发其类似物。这些抑制剂作为NAD的竞争性抑制剂，与NAD竞争PARP的催化位点，进而阻止聚（ADP-核糖）链的合成。没有聚（ADP-核糖基化）修饰下的PARP无法从DNA损伤位点解离下来，将导致其他参与修复的蛋白质无法进入损伤位点，进而不能执行修复过程。因此，在细胞毒性药物或辐射的作用下，PARP抑制剂的存在使DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。此外，作为PARP催化底物而被消耗的NAD，是细胞合成ATP过程中必不可少的，因此，在高PARP活性水平下，细胞内的NAD水平会显著下降，进而影响胞内的ATP水平。由于细胞内的ATP含量不足，细胞无法实现ATP依赖的程序化死亡过程，只能转向坏死这一特殊凋亡过程。在坏死的过程中，大量的炎症因子会被释放出来，从而对其他器官和组织产生毒性作用。因此，PARP抑制剂也可以用于治疗与这一机制有关的多种疾病，包括神经退行性疾病（如老年痴呆症，亨廷顿舞蹈症，帕金森病），糖尿病，缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭，循环系统疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性风湿病等。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种新的嘧啶并咪唑类化合物及其衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢产物前体或前药。本专利技术的目的之二在于提供以所述嘧啶并咪唑类化合物作为活性成分的药物组合物。本专利技术的目的之三在于提供上述嘧啶并咪唑类化合物的制备方法。本专利技术的目的之四在于提供上述嘧啶并咪唑类化合物在药物中的应用。作为本专利技术第一方面的嘧啶并咪唑类化合物，其为通式（I）或通式（Ⅱ）所示的化合物：其中：通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）中，R为氢或者卤素；X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢或者X、Y、Z其中一个为碳氢，其余为氮；M为氮或CR1;R1为氢、氧、C1-C6烷基、甲氧基、三氟甲基和NR2R3；R2为氢或者C1-C4烷基；R3为氢或者C1-C4烷基。进一步优选地，本专利技术提供的结构如通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）所示的化合物，其中：R为氢或者氟；X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢；M为氮或CR1;R1为氢、氧、C1-C4烷基、甲氧基、三氟甲基和NR2R3；R2为氢或者C1-C4烷基；R3为氢或者C1-C4烷基。最优选地，本专利技术通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）所示的化合物包括为如下化合物（1）～（16）之一：所述的通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或三者的混合物。所述通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）化合物为药学可接受的衍生物。本专利技术所述通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。本专利技术所述药学上可接受的盐为通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。在本专利技术的一个优选实施例中，所述通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）的嘧啶并咪唑类化合物为2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物以及其可药用盐。作为本专利技术第二方面的通式（Ⅰ）所示的化合物的制备方法，其反应式如下：其中，R、X、Y、Z和M的定义如上所述；具体步骤如下：步骤1）：取代的2，3-二胺基苯甲酸甲酯与羰基二咪唑环合反应，得到取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅲ）；步骤2）：步骤1）得到的取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅲ）与三氯氧磷进行氯化反应，得到取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅳ）；步骤3）：在碱存在下，将步骤2）得到的取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅳ）与哌嗪进行亲核取代反应，得到取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅴ）；步骤4）：将步骤3）得到的取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅴ）与多取代的嘧啶化合物发生亲核取代反应，得到中间体（Ⅵ）；步骤5）：将步骤4）得到的中间体（Ⅵ）发生催化氢化还原硝基，得到中间体（Ⅶ）；步骤6）：将步骤5）得到的中间体（Ⅶ）通过与醋酸酐、三氟醋酸酐、原甲酸三甲酯或叠氮化钠发生环合反应，得到中间体（Ⅷ）；步骤7）：将步骤6）得到的中间体（Ⅷ）通过在氨甲醇溶液中发生酯基的胺解反应，生成通式（Ⅰ）所示的化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
嘧啶并咪唑类化合物，其为通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）所示的化合物：其中，通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）中：R为氢或者卤素；X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢或者X、Y、Z其中一个为碳氢，其余为氮；M为氮或CR1;R1为氢、氧、C1‑C6烷基、甲氧基、三氟甲基和NR2R3；R2为氢或者C1‑C4烷基；R3为氢或者C1‑C4烷基。

【技术特征摘要】
1.嘧啶并咪唑类化合物，其为通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中：R为氢或者卤素；X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢或者X、Y、Z其中一个为碳氢，其余为氮；M为氮或CR1；R1为氢、氧、C1-C6烷基、甲氧基、三氟甲基和NR2R3；R2为氢或者C1-C4烷基；R3为氢或者C1-C4烷基。2.根据权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R为氢或者氟；X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢；M为氮或CR1；R1为氢、氧、C1-C4烷基、甲氧基、三氟甲基和NR2R3；R2为氢或者C1-C4烷基；R3为氢或者C1-C4烷基。3.根据权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(Ⅰ)所示的化合物为如下化合物(1)～(3)和(10)：4.根据权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(Ⅱ)所示的化合物为如下化合物：5.如权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。6.权利要求1所述通式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，其反应式如下：其中，R、X、Y、Z和M的定义如上所述；具体步骤如下：步骤1)：取代的2，3-二胺基苯甲酸甲酯与羰基二咪唑环合反应，得到取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(Ⅲ)；步骤2)：步骤1)得到的取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(Ⅲ)与三氯氧磷进行氯化反应，得到取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(Ⅳ)；步骤3)：在碱存在下，将步骤2)得到的取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(Ⅳ)与哌嗪进行亲核取代反应，得到取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(Ⅴ)；步骤4)：将步骤3)得到的取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(Ⅴ)与多取代的嘧啶化合物发生亲核取代反应，得到中间体(Ⅵ)；步骤5)：将步骤4)得到的中间体(Ⅵ)发生催化氢化还原硝基，得到中间体(Ⅶ)；步骤6)：将步骤5)得到的中间体(Ⅶ)通过与醋酸酐、三氟醋酸酐、原甲酸三甲酯或叠氮化钠发生环合反应，得到中间体(Ⅷ)；步骤7)：将步骤6)得到的中间体(Ⅷ)通过在氨甲醇溶液中发生酯基的胺解反应，生成通式(Ⅰ)所示的化合物。7.权利要求1所述通式(Ⅱ)所示的化合物的制备方法，其反应式如下：其中，R、X、Y、Z和M的定义如上所述；具体步骤如下步骤(1)：取代的2，3-二胺基苯甲酸甲酯与羰基二咪唑环合反应，得到取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(Ⅲ)；步骤(2)：步骤(1)得到的取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(Ⅲ)与三氯氧磷进行氯化反应，得到取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(Ⅳ)；步骤(3)：在碱存在下，将步骤(2)得到的取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(Ⅳ)与哌嗪进行亲核取代反应，得到取代的2-(哌嗪-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊兴，秦继红，
申请(专利权)人：上海汇伦生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31