一种含有盐酸纳美芬的注射液制造技术

本发明专利技术涉及一种含有盐酸纳美芬的注射液及其制备方法，该盐酸纳美芬注射液为单位剂型，并且每单位剂型注射液中含有0.35mg～0.75mg盐酸纳美芬（以纳美芬计），优选含有0.5mg盐酸纳美芬（以纳美芬计），该注射液能够最大限度地减缓在贮藏过程中的降解反应，其在长期放置后双纳美芬杂质的含量极低，产品的稳定性更好、保质期更长、安全性更高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂，具体涉及一种含有盐酸纳美芬的注射液及其制备方法。
技术介绍
盐酸纳美芬是继纳洛酮和纳曲酮后合成的新一代纯阿片受体拮抗剂，由美国Ivax/Ohmeda公司研发，于1995年首次被美国FDA批准上市，上市剂型为注射剂。目前，盐酸纳美芬已成为纳洛酮的替代品，与纳洛酮和纳曲酮相比，具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小、安全范围宽等优点。盐酸纳美芬临床用途广泛，已用于拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状，并应用于酒精中毒和海洛因依赖等的治疗。迄今为止，已经上市的盐酸纳美芬均为注射剂，属于注射用水针，然而由于纳美芬结构中含有酚羟基，其在水溶液中经光照、紫外线照射或在高温条件下很容易被氧化，生成降解杂质，甚至在常温下长期贮存也会发生自动氧化而降解。研究证明，盐酸纳美芬长期贮存后极易降解为其二聚体盐酸双纳美芬，使注射液发生变色、变质，严重影响用药安全性。国家药品标准YBH07072010中明确指出盐酸纳美芬注射剂中降解杂质盐酸双纳美芬（二聚体）含量不得超过1.0%。而本专利技术申请人研究发现，以盐酸纳美芬、氯化钠和盐酸组成的盐酸纳美芬注射液（每单位剂型注射液中含有0.1mg和2mg盐酸纳美芬（以纳美芬计）），其在40℃下加速6个月后的二聚体含量为2.37%和2.12%，超出了国家药典规定的标准，此类注射液的稳定性均较差，且保质期短，给盐酸纳美芬的临床应用带来潜在的安全风险。CN103040733B公开了含有吐温80、EDTA钙、柠檬酸缓冲液和维生素C的注射液，其每单位剂型注射液中含有0.1mg盐酸纳美芬（以纳美芬计），因抗氧剂、螯合剂等的存在，其在40℃下加速6个月后的二聚体含量为2.07%，较仅以盐酸纳美芬、氯化钠和盐酸组成的注射液略有降低，但仍远高于国家药典规定的标准，并且吐温类表面活性剂具有一定的毒性，使用剂量过多时容易与红细胞结合而导致溶血，引起严重的副作用，同时EDTA钙会与体内的钙离子螯合，造成体内的钙离子降低，这两种添加剂在临床静脉注射使用时应十分慎重。类似的，CN101406474B公开了除含有盐酸纳美芬、等渗调节剂和PH调节剂外，还含有抗氧化剂色氨酸和任选的螯合剂的注射液，其实施例中每单位剂型注射液中含有0.1mg盐酸纳美芬（以纳美芬计）；CN100536848C公开了含有抗氧剂亚硫酸氢钠和螯合剂乙二胺四醋酸二钠的注射液，实施例中每单位剂型注射液中含有0.1mg和1mg盐酸纳美芬（以纳美芬计）。上述专利均在盐酸纳美芬注射液中加入了不同种类和剂量的抗氧化剂和螯合剂以期增加注射液的稳定性，本专利技术申请人按照其实施例的方法制备相应的注射液并分别在40℃下加速6个月，测定其双聚体的含量，结果为1.45%~1.88%，与未添加的注射液相比双聚体含量并未明显降低，并且，过多添加剂的加入在临床使用中容易引发不同程度的不良反应，带来不同的用药安全问题，在注射液中应尽量避免使用。因此，开发一种能够最大限度地减缓在贮藏过程中降解反应发生的盐酸纳美芬注射液是十分必要的，所述注射液在长期放置后双纳美芬杂质的含量极低，产品的稳定性更好、保质期更长、安全性更高。
技术实现思路
为了克服盐酸纳美芬注射液现有技术存在的添加的附加剂多，稳定性差等问题，本专利技术提供了以下技术方案：本专利技术公开了一种含有盐酸纳美芬的注射液，所述盐酸纳美芬注射液为单位剂型，并且每单位剂型注射液中含有以纳美芬计的0.35mg～0.75mg盐酸纳美芬。优选所述每单位剂型注射液中含有以纳美芬计的0.5mg盐酸纳美芬。所述每单位剂型注射液的体积为1ml。本专利技术提供一种优选的含有盐酸纳美芬的注射液，其中每单位剂型注射液的组成为：盐酸纳美芬以纳美芬计0.35～0.75mg氯化钠9mg盐酸调节PH至3.5～4.2注射用水加至1ml。本专利技术提供一种优选的含有盐酸纳美芬的注射液，其中每单位剂型注射液的组成为：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5mg氯化钠9mg盐酸调节PH至3.5～4.2注射用水加至1ml。本专利技术提供一种更优选的含有盐酸纳美芬的注射液，其中所述每单位剂型注射液的组成为：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5mg氯化钠9mg盐酸调节PH至3.9注射用水加至1ml。所述每单位剂型注射液的残氧量为2%～6%。本专利技术还提供一种含有盐酸纳美芬的注射液的制备方法：其中取80%处方量注射用水，加入处方全量的氯化钠，搅拌使其溶解，用盐酸调节溶解PH至3.9，再加入处方全量的盐酸纳美芬，搅拌使溶解，补加剩余的注射用水至全量，0.22um微孔滤膜过滤，灌装于注射用容器中，冲氮，密封，于115℃蒸气灭菌30min。为了获得稳定性更好的盐酸纳美芬注射液，本专利技术申请人尝试在纳美芬注射液中添加不同种类和剂量的稳定剂，例如抗氧剂色氨酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基-苯酚中的一种或多种；螯合剂乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸四钠等；氨基酸如色氨酸、L-盐酸精氨酸、半胱氨酸等；缓冲液如柠檬酸-柠檬酸钠、醋酸-醋酸钠等，结果发现虽然上述部分添加剂能够起到一定程度的稳定作用，但其抑制双聚体产生的效果并不明显，上述方法生产的盐酸纳美芬注射液在40℃加速6个月时双纳美芬的含量为1.27%～1.56%，仍不能满足国家药典的规定标准。此外，本专利技术申请人还尝试在注射液制备过程中控制其质量，例如严格控制各处方成分中的杂质含量，严格控制注射液的PH值波动，严格控制在线冲氮的程度和效果等，但发现上述因素均不能显著影响纳美芬降解产生二聚体杂质。但是，在大量的实验筛选过程中，本专利技术申请人十分意外地发现，二聚体杂质的产生与盐酸纳美芬每单位剂量含有的纳美芬的量有关，并且，这种关系呈现无规律的非线性关系，即二聚体既不随每单位剂量中含有的纳美芬的量的增多而升高，也不随其减少而降低，我们对每单位剂量含有的各种的纳美芬的量的注射液均进行了稳定性研究，结果发现，当每单位剂型注射液中含有以纳美芬计的0.35mg～0.75mg盐酸纳美芬时，其在40℃加速6月后产生的双纳美芬杂质的量明显低于其他纳美芬含量的注射液，并且双纳美芬的量低于1.0%，符合国家药典标准要求，优选含有以纳美芬计的0.5mg盐酸纳美芬，其在40℃加速6月后产生的双纳美芬杂质的量最低。本专利技术所述的每单位剂型的盐酸纳美芬注射液的体积为1ml。本专利技术所述的每单位剂型的盐酸纳美芬注射液因在该纳美芬剂量下具有特定的良好稳定性，因此处方中可以不含有任何其他形式的诸如抗氧剂、螯合剂等稳定剂，优选的注射液组成为：盐酸纳美芬以纳美芬计0.35～0.75mg氯化钠9mg盐酸调节PH至3.5～4.2注射用水加至1ml。更优选的注射液组成为：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5mg氯化钠9mg盐酸调节PH至3.5～4.2注射用水加至1ml。上述更优选的注射液，优选盐酸调节PH至3.9，其在40℃加速6月后产生的双纳美芬杂质的量可低于0.5%。传统的盐酸纳美芬注射液为了增加溶液的稳定性，降低降解杂质的产生，在注射液制备过程中均要充入惰性气体如氮气，并且充入的方式优选进行在线全程冲氮（包括配液过程、灌装前及灌装后等）以实现充分置换空气使得残氧量达到2%以下，而操作相对容易和经济的方式如仅灌装过程中冲氮则难以将残氧量控制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有盐酸纳美芬的注射液，其特征在于所述盐酸纳美芬注射液为单位剂型，并且每单位剂型注射液中含有以纳美芬计的0.35mg～0.75mg盐酸纳美芬。

【技术特征摘要】
1.一种含有盐酸纳美芬的注射液，其特征在于所述盐酸纳美芬注射液为单位剂型，并且每单位剂型注射液中含有以纳美芬计的0.35mg～0.75mg盐酸纳美芬。2.根据权利要求1所述的含有盐酸纳美芬的注射液，其特征在于所述每单位剂型注射液中含有以纳美芬计的0.5mg盐酸纳美芬。3.根据权利要求1和2所述的含有盐酸纳美芬的注射液，其特征在于所述每单位剂型注射液的体积为1ml。4.根据权利要求3所述的含有盐酸纳美芬的注射液，其特征在于所述每单位剂型注射液的组成为：盐酸纳美芬以纳美芬计0.35～0.75mg氯化钠9mg盐酸调节PH至3.5～4.2注射用水加至1ml。5.根据权利要求3所述的含有盐酸纳美芬的注射液，其特征在于所述每单位剂型注射液的组成为：盐酸纳美芬以纳美芬计0....

【专利技术属性】
技术研发人员：汪飞，郭礼新，郭晖，
申请(专利权)人：成都国弘医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51