一种盐酸纳美芬的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸纳美芬的制备方法，改进了盐酸纳美芬的生产工艺，新工艺操作更加简易，更易于工艺控制，缩短了生产周期，减少了有机溶剂的使用，降低了环境污染,因此新工艺更加安全可靠，满足大规模生产需求。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，改进了盐酸纳美芬的生产工艺，新工艺操作更加简易，更易于工艺控制，缩短了生产周期，减少了有机溶剂的使用，降低了环境污染,因此新工艺更加安全可靠，满足大规模生产需求。【专利说明】-种盐酸纳美芬的制备方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及。
技术介绍
盐酸纳美芬用于完全或部分逆转阿片类物质效应，包括由天然的或合成的阿片类 物质引起的呼吸抑制。主要用于已知或疑似阿片类药物过量或中毒的急救促醒、急性颇脑 与脊髓损伤、脑缺血、脑梗塞等神经功能损坏性疾病。昏迷、休克及术后麻醉催醒、酒精中 毒、戒毒后防复吸治疗等。 现在盐酸纳美芬合成过程中，在终止反应时，往往使用氯化馈溶液进行，但是该样 会引入馈盐杂质，废液不宜处理，而且降低药物的安全性，而且原有的很多步骤较为繁琐， 增加了制备的成本。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，简化了工艺步骤，而且通过工 艺的改进，减少了馈盐等杂质的引入，提高了药物的安全性。 本专利技术通过W下技术方案实现： ，包括W下步骤： (1) 、在揽拌下，向反应容器中依次加入153mL四氨巧喃、llgH苯基麟漠甲焼、然后加 入34. 5g叔下醇钟，控制温度45 + 5 °C，保持此温度继续揽拌30 +5min后，向反应容器中滴 加17g纳曲丽，其中纳曲丽溶解在四氨巧喃溶液中，保持反应温度为40 + 5C，继续揽拌反 应9±比； (2) 、在步骤（1)反应完成后，控制反应容器内温度为45 +5C，滴加8. 5mL纯化水，保持 此温度，继续揽拌lOmin，得到反应液； (3) 、将反应液进行减压抽滤，滤饼使用四氨巧喃洗涂，再过滤，弃去滤饼，将两次过滤 的滤液进行减压蒸觸，得到红褐色类固体状物； (4) 、向步骤（3)得到的红褐色类固体中加入H氯甲焼，揽拌使其充分溶解，控制温度 20 + 5C，滴加浓盐酸调抑=3,继续揽拌4 + 0.化，然后将溶液进行减压抽滤，得到滤饼； (5) 、将步骤（4)得到的滤饼使用H氯甲焼洗涂，然后将滤饼使用真空干燥箱干燥，得到 白色固体； (6 )、向步骤（5 )得到的白色固体中加入丙丽和氯化氨己離溶液，控制温度为45 ± 5 C， 继续揽拌2 + 0.化，使其充分溶解，将溶液进行减压抽滤，得到滤饼； (7) 、将步骤（6)得到的滤饼使用丙丽洗涂，过滤，然后将滤饼使用真空干燥箱烘干，得 到盐酸纳美芬粗品； (8) 、取步骤（7)得到的23g盐酸纳美芬粗品、46. 8ml纯化水、0. 234g活性炭，加热至 70 ± 5C溶解，然后进行减压抽滤，将滤液使用过滤器进行过滤，然后将滤液中的水蒸出，冷 却进行析晶，晶体析出后，进行减压抽滤，得到滤饼，将滤饼使用丙丽和无水己離洗涂，干 燥，得到盐酸纳美芬精制品。 优选地，步骤（3)中溶液用50mm布氏漏斗减压抽滤。 优选地，步骤（3)中减压蒸觸时的真空度-0. 095Mpa)，加热温度不超过45C。 优选地，步骤（5 )中滤饼在真空干燥箱内先冷抽30 ± 5min，然后加热至40 ± 2C， 在-0. 095Mpa，60±2°C条件下继续干燥4 + 0. 5h，至前后两次称量差《2%。 优选地，步骤（1)中17g纳曲丽溶解在51ml四氨巧喃溶液中。 优选地，步骤（6)中丙丽与氯化氨己離溶液按重量比4:1混合。 本专利技术的有益效果： 1.在制备纳美芬粗品的步骤中，原工艺使用20%的氯化馈水溶液终止反应，新工艺完 全可W用纯化水代替，更改工艺后，减少了无机馈盐的使用，降低了H废排放污染，增强了 产品的安全性。 2.在制备纳美芬粗品的后处理步骤中，原工艺需要萃取分液，减压浓缩有机相 后，用2M盐酸调节抑=2后，再用有机相洗涂水相，弃去有机相，水相用浓氨水调节抑=7-8， 析出固体，过滤，得到纳美芬粗品。原工艺后处理操作复杂繁琐，生产周期长。新工艺操作 直接将反应液过滤掉不溶物后，减压浓缩有机相后，加入有机溶剂溶解剩余物后，浓盐酸调 节抑=1-2后，揽拌化，过滤，得到盐酸纳美芬粗品。优化后的工艺，简化了操作，节省了物 料，并且避免了更多的有机溶剂的添加，进一步增强了产品的安全性。 3.在制备盐酸纳美芬的工艺中，原工艺存在中间体纳美芬的纯化步骤，主要操作 为纳美芬粗品用有机溶剂己酸己醋重结晶。通过上述对比研究，我们发现简化删除此步骤 后，得到产品盐酸纳美芬仍符合质量标准。 综上，新工艺操作更加简易，更易于工艺控制，缩短了生产周期，减少了有机溶剂 的使用，降低了环境污染，因此新工艺更加安全可靠，满足大规模生产需求。 【具体实施方式】 盐酸纳美芬粗品的制备： 机械揽拌，氮气保护下向1L干燥洁净的H 口圆底瓶中依次加入153mL四氨巧喃，llg H苯基麟漠甲焼，分批缓慢加入34. 5g叔下醇钟，控制温度45 + 5C，保持此温度继续揽拌 30±5min后，滴加17g纳曲丽的四氨巧喃溶液（51ml四氨巧喃溶解)，4±0.化后滴加完毕， 保持温度40 ± 5°C，继续揽拌反应9 ±比，高效液相监控反应终点。 反应结束后，控制温度45 + 5C，滴加8. 5血纯化水，30±5min后滴加完毕，保持 此温度，继续揽拌lOmin。溶液用50mm布氏漏斗减压抽滤，滤饼用21ml四氨巧喃洗涂，弃去 滤饼，滤液用1LH口圆底瓶减压蒸觸(真空度-0.095Mpa)，加热温度不超过45C。溶剂蒸 除完毕后得红褐色类固体状物。 向ILSD圆底瓶中加入102ml S氯甲焼，揽拌溶解后，控制温度20±5。滴加浓 盐酸调抑=3,15±5min后滴加完毕。继续揽拌4 + 0.化，溶液用50mm布氏漏斗减压过滤， 滤饼用21ml H氯甲焼洗涂，保留滤饼，滤饼用真空干燥箱干燥。滤饼在干燥箱内先冷抽 30±5min，然后加热至40±2°C，在-0. 095Mpa，60±2°C条件下继续干燥4 + 0. 5h,至前后两 次称量差《2%，得到21. 8g类白色固体，质量收率127%±5%。 [001引将上述21.8g类白色固体加入到1LH 口圆底瓶中，再向瓶中加入102ml丙丽， 25. 5ml氯化氨己離溶液，控制温度45±5°C，继续揽拌2 + 0. 5h。溶液用50mm布氏漏斗减压 抽滤，滤饼用42. 5mL丙丽洗涂，保留滤饼，滤饼用真空干燥箱干燥。滤饼在真空干燥箱(真 空度-0. 095Mpa)内抽30±5min后，开始加热至40±2°C干燥4 + 0. 5h,至前后两次称量差 《2%，得20g类白色固体(盐酸纳美芬粗品)，质量收率范围117±5%。 盐酸纳美芬质量符合其内控标准后用于下步盐酸纳美芬原料药的制备。 表1为盐酸纳美芬粗品的制备原料用量及来源。 【权利要求】1. ，其特征在于，包括以下步骤： (1) 、在搅拌下，向反应容器中依次加入153mL四氢呋喃、llg三苯基膦溴甲烷、然后加 入34. 5g叔丁醇钾，控制温度45 ±5 °C，保持此温度继续搅拌30 ±5min后，向反应容器中滴 加17g纳曲酮，其中纳曲酮溶解在四氢呋喃溶液中，保持反应温度为40±5°C，继续搅拌反 应 9±lh ; (2) 、在步骤（1)反应完成后，控制反应容本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸纳美芬的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）、在搅拌下，向反应容器中依次加入153mL四氢呋喃、11g三苯基膦溴甲烷、然后加入34.5g叔丁醇钾，控制温度45±5℃，保持此温度继续搅拌30±5min后，向反应容器中滴加17g纳曲酮，其中纳曲酮溶解在四氢呋喃溶液中，保持反应温度为40±5℃，继续搅拌反应9±1h；（2）、在步骤（1）反应完成后，控制反应容器内温度为45±5℃，滴加8.5mL纯化水，保持此温度，继续搅拌10min，得到反应液；（3）、将反应液进行减压抽滤，滤饼使用四氢呋喃洗涤，再过滤，弃去滤饼，将两次过滤的滤液进行减压蒸馏，得到红褐色类固体状物；（4）、向步骤（3）得到的红褐色类固体中加入三氯甲烷，搅拌使其充分溶解，控制温度20±5℃，滴加浓盐酸调pH=3，继续搅拌4±0.5h，然后将溶液进行减压抽滤，得到滤饼；（5）、将步骤（4）得到的滤饼使用三氯甲烷洗涤，然后将滤饼使用真空干燥箱干燥，得到白色固体；（6）、向步骤（5）得到的白色固体中加入丙酮和氯化氢乙醚溶液，控制温度为45±5℃，继续搅拌2±0.5h，使其充分溶解，将溶液进行减压抽滤，得到滤饼；（7）、将步骤（6）得到的滤饼使用丙酮洗涤，过滤，然后将滤饼使用真空干燥箱烘干，得到盐酸纳美芬粗品；（8）、取步骤（7）得到的23g盐酸纳美芬粗品、46.8ml纯化水、0.234g活性炭，加热至70±5℃溶解，然后进行减压抽滤，将滤液使用过滤器进行过滤，然后将滤液中的水蒸出，冷却进行析晶，晶体析出后，进行减压抽滤，得到滤饼，将滤饼使用丙酮和无水乙醚洗涤，干燥，得到盐酸纳美芬精制品。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周如国，
申请(专利权)人：安徽悦康凯悦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34