水性眼用溶液和治疗干眼综合征的方法技术

本发明专利技术涉及一种无菌水性眼用溶液，包含在载体溶液中的约0.05％至约0.5％(w/w)的N‑(N‑乙酰半胱氨酸‑)壳聚糖或其药学上可接受的盐，其中N‑(N‑乙酰半胱氨酸‑)壳聚糖的游离硫醇基团的含量为80μmol/g聚合物至280μmol/g聚合物。本发明专利技术还涉及含有所述眼用溶液的容器和所述眼用溶液在预防或治疗干眼综合征或干眼体症和/或干眼症状中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及水性眼用溶液。本专利技术还涉及含有水性眼用溶液的容器。本专利技术进一步涉及采用新型水性眼用溶液治疗干眼综合征的方法。该方法在减轻干眼体征和/或干眼症状中有用。该方法包含对有需求的受试者施用含有硫醇化壳聚糖的水性眼用溶液。
技术介绍
干眼综合征(DES)(也称为干眼病)是一种高度普遍的眼表疾病。约4千万美国人受某种类型的干眼症的影响，其中的大部分(50岁以上)患有中度到重度干眼症(Schaumberg，Sullivan等人，2003，PrevalenceofdryeyesyndromeamongUSWomen，AmJOphthalmol(136)：318-326；Schaumberg，Dana等人，2009，PrevalenceofdryeyediseaseamongUSmen：estimatesfromthePhysicians'HealthStudies，ArchOphthalmol(127)：763-768)。广泛地，干眼病可以是与泪膜不稳定性和功能障碍(诸如增加的泪液蒸发和/或减少的水分泌)相关的任何综合征。在不同表述中，被称为一般术语“干眼病”的是：干燥性角膜结膜炎(KCS)、年龄相关性干眼症、史蒂文斯-约翰逊综合征、舍格伦综合征、眼瘢痕性类天疱疮、角膜损伤、眼表感染、赖利-戴综合征、先天性无泪、营养失调或缺乏(包括维生素缺乏)、药理学副作用、腺和组织破坏、自身免疫和其它免疫缺陷病症、和昏迷病人的眨眼无能。还包含由环境暴露于大气颗粒物、烟、烟雾和过度干燥的空气引起的干眼症状；和由隐形眼镜不耐受和由计算机工作或计算机游戏引起的眼压引起的干眼症状。还有其它与干眼病具有高共病程度的疾病：过敏性结膜炎(季节性和慢性)，睑炎和睑板腺功能障碍。这些情况会影响泪膜的质量和稳定性，导致干眼体征和症状。诸如光折射角膜磨镶术(PRK)、准分子激光上皮下角膜磨镶术(LASEK)和准分子激光原位角膜磨镶术(LASIK)的激光辅助的视力矫正术也负面影响了泪膜功能并且经常引起(暂时)干眼病。目前，DES的管理包含药物和非药物治疗，其包括环境管理、加重因素的避免、眼睑卫生、泪液补充(人工泪液)、促分泌剂(增加泪液的产生)、泪管栓塞、抗炎剂(环孢菌素、类固醇)、湿润室、和甚至唾液腺自动移植(Behrens，Doyle等人，2006，Dysfunctionaltearsyndrome：aDelphiapproachtotreatmentrecommendations，Cornea(25)：900-907)。目前用于治疗DES的可用选项是不足的。甚至泪液补充也不是理想的治疗选择，因为它需要受试者在一天中多次重复人工泪液安装。多种聚合物已经被公开作为提供一些益处以减轻DES症状的可能帮助，并且事实上一些人工泪液包含一种或多种聚合物，这些人工泪液包括欧盟内用于干眼的目前最畅销的5种非处方(OTC)产品(和)。这些聚合物旨在保护眼粘膜并为眼表提供润滑。示例包括纤维素衍生物、透明质酸、液体多元醇、聚乙烯醇、聚维酮、聚羧乙烯和羟丙基瓜尔胶。治疗DES的产品中的聚合物在眼表上具有相对短的停留时间并需要频繁滴注。为了增加眼部停留时间，一些制剂含有凡士林或矿物油；然而，由于显著模糊，这些高粘度产品只能在晚上睡觉前使用(Abelson等人，2008，TearSubstitutes.在：Albert和Miller，编辑，PrinciplesandPracticesofOphthalmology，第3版，第1卷，Philadelphia：W.B.SaundersCompany，287-292)。所有其它泪液替代品必须在一天中重复滴注。对这些聚合物的一些潜在改进已经被公开。其中一个潜在改进可以是使用具有显著粘膜粘附的性质的聚合物，以增加制剂在眼表上的停留时间，而不引起显著模糊。壳聚糖，衍生自天然聚合物甲壳素的聚阳离子聚合物，其粘膜粘附的性质是众所周知的。含有壳聚糖的眼用制剂的眼部停留时间的增加不仅是由于其粘度增强性质，还因为壳聚糖与带负电荷的粘蛋白在眼表上的相互作用(Wadhwa，Paliwal等人，2009，Chitosananditsroleinoculartherapeutics，MiniRevMedChem(9)：1639-1647)。此外，壳聚糖对多种病原微生物具有抗微生物活性(Felt，Carrel等人，2000，Chitosanastearsubstitute：awettingagentendowedwithantimicrobialefficacy，JOculPharmacolTher(16)：261-270；Dai，Tanaka等人，2011，Chitosanpreparationsforwoundsandburns：antimicrobialandwound-healingeffects，ExpertRevAntiInfectTher(9)：857-879)。聚合物的硫醇化已经被公开以进一步增加其粘膜粘附的性质。EP1126881B1公开了包含至少一个非末端硫醇基团的粘膜粘附聚合物。在WO2008/077172中公开了用于制备用于组织增强的植入物的硫醇化多糖的用途，其中所述硫醇化聚合物的特征在于导致聚合物网络的稳定化的二硫键的形成。WO2008/077172的优先权申请A2136/2006公开了硫醇化聚合物的其它应用领域。通过与带有硫醇基团的配体共价连接而进行的壳聚糖的改性(即硫醇化)已经公开。还已经公开的是硫醇化增加了壳聚糖的粘膜粘附的性质(Kast和Bernkop-Schnurch，2001，Thiolatedpolymers-thiomers：developmentandinvitroevaluationofchitosan-thioglycolicacidconjugates，Biomaterials(22)：2345-2352；Bernkop-Schnurch，Hornof等人，2004，Thiolatedchitosans，EurJPharmBiopharm(57)：9-17；Bernkop-Schnurch，2005，Thiomers：anewgenerationofmucoadhesivepolymers，AdvDrugDelivRev(57)：1569-1582；Schmitz，Grabovac等人，2008，Synthesisandcharacterizationofachitosan-N-acetylcysteineconjugate，IntJPharm(347)：79-85)。还评估了一些硫醇化壳聚糖的抗微生物效果(WO2009132226A1；WO2009132227A1；WO2009132228A1；Geisberger，Gyenge等人，2013，Chitosan-thioglycolicacidasaversatileantimicrobialagent，Biomacromolecules(14)：1010-1017)。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是带有硫醇基团的氨基酸L-半胱氨酸的衍生物。NAC是具有抗氧化活性的还原剂。还以其通过减少粘蛋白二硫键来降低粘液粘度的能力而被本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无菌水性眼用溶液，包含在载体溶液中的约0.05％至约0.5％(w/w)的N‑(N‑乙酰半胱氨酸‑)壳聚糖或其药学上可接受的盐，其中所述N‑(N‑乙酰半胱氨酸‑)壳聚糖的游离硫醇基团的含量为80μmol/g聚合物至280μmol/g聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.07 EP 14167381.41.一种无菌水性眼用溶液，包含在载体溶液中的约0.05％至约0.5％(w/w)的N-(N-乙酰半胱氨酸-)壳聚糖或其药学上可接受的盐，其中所述N-(N-乙酰半胱氨酸-)壳聚糖的游离硫醇基团的含量为80μmol/g聚合物至280μmol/g聚合物。2.根据权利要求1所述的眼用溶液，其中在所述溶液中的所述N-(N-乙酰半胱氨酸-)壳聚糖或其所述药学上可接受的盐的浓度为0.05至0.3％(w/w)，优选为0.05至0.2％(w/w)，更优选为0.08至0.16％(w/w)。3.根据权利要求1或2所述的眼用溶液，其中所述药学上可接受的盐选自由诸如乙酸、柠檬酸、甲酸和酒石酸的有机酸的盐和诸如HCl和H2SO4的无机酸的盐组成的组。4.根据前述权利要求中任一项所述的眼用溶液，其中所述N-(N-乙酰半胱氨酸-)壳聚糖的游离硫醇基团的含量为105μmol/g聚合物至250μmol/g聚合物、优选为110μmol/g聚合物至250μmol/g聚合物、最优选为140μmol/g聚合物至250μmol/g聚合物。5.根据前述权利要求中任一项所述的眼用溶液，其中在所述N-(N-乙酰半胱氨酸-)壳聚糖中的交联硫醇基团的量为其中总硫醇基团的30％以下，优选为25％以下，最优选为15％以下。6.根据前述权利要求中任一项所述的眼用溶液，还包含至少一种赋形剂，所述至少一种赋形剂选自由硼酸和硼酸的盐、柠檬酸的盐、乙酸的盐、聚乙二醇、Na2-EDTA、甘露醇、山梨醇、甘油、氯化钠、焦亚硫酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、润滑素、透明质酸和透明质酸的药学上可接受的盐或它们的混合物组成的组。7.根据权利要求6所述的眼用溶液，包含：0.05％至约0.5％(w/w)、优选为0.05％至0.3％(w/w)的N-(N-乙酰半胱氨酸-)壳聚糖或其药学上可接受的盐；1.0至16.0mg/ml、优选为8至16mg/ml的量的硼酸；0.01至5.0mg/ml、优选为1至5mg/ml的量的聚乙二醇400；0.01至0.5mg/ml的量的Na2-EDTA；0.01至5.5mg/ml、优选为0.1至4mg/ml的量的甘露醇；0.01至9mg/ml、优选为1至3mg/ml的量的氯化钠；和0.01至20mg/ml、优选为1至3mg/ml的量的羟丙基甲基纤维素。8.根据前述权利要求中任一项所述的眼用溶液，其中用于制备所述溶液的所述N-(N-乙酰半胱氨酸-)...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·普林茨，
申请(专利权)人：克罗马药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：奥地利;AT