艾氟康唑及其中间体的制备方法、其中间体技术

本发明专利技术公开了一种艾氟康唑及其中间体的制备方法、其中间体。本发明专利技术的艾氟康唑的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，还原剂的作用下，将如式4所示的化合物与如式B所示的化合物进行还原胺化反应，即可。本发明专利技术还提供了一种如式4所示的艾氟康唑中间体及其制备方法，其制备方法包括如下步骤：将如式3所示的化合物进行氧化反应制备得到如式4所示的化合物。其中如式3所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，手性催化剂、氧化剂、共氧化剂作用下，将如式2所示的化合物通过Sharpless不对称双羟基化反应，即可。本发明专利技术的艾氟康唑及其中间体的制备方法绿色环保、安全性高、条件温和、成本低、步骤简单、收率高、适于工业应用。

Method for preparing fluconazole and its intermediate and intermediate

The invention discloses a method for preparing fluconazole and a middle body thereof. The preparation method of the invention comprises the following steps: under the action of the reducing agent, the compound of the formula 4 and the compound shown in the formula B can be reduced and amination. AI intermediate of fluconazole and the preparation method of the invention also provides a type as shown in Figure 4, the preparation method comprises the following steps: compound compound as shown in a formula 3 oxidation reaction were prepared as shown in figure 4. The compound is shown as a formula 3 preparation method, which comprises the following steps: solvent, chiral catalyst, oxidant, oxidation agents, the compound of formula 2 shown by Sharpless asymmetric dihydroxylation reaction can be. The preparation method of the invention has the advantages of environmental protection, high safety, mild condition, low cost, simple steps, high yield, and is suitable for industrial application.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术具体涉及艾氟康唑及其中间体的制备方法、其中间体。
技术介绍
艾氟康唑(英文名称：Efinaconazole，商品名为Jublia)，化学名为：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇，CAS登记号：164650-44-6，结构式如式Ⅰ所示：艾氟康唑是由日本Kaken制药公司专利技术，加拿大Valeant国际制药公司开发的一种三唑类抗真菌药物，主要用于脚趾灰指甲的治疗。该药分别于2013年10月和2014年6月在加拿大和美国批准上市。艾氟康唑的合成方法主要是通过手性环氧中间体A和哌啶中间体B反应制得。专利WO9426734，WO2006059759和WO2012029836报道了该类合成方法。二级胺中间体B与环氧中间体A通过开环反应制备艾氟康唑，该反应需长时间高温加热，而且需使用过量的二级胺中间体B，成本较高。其中关键中间体A主要通过以下四类方法制备：第一类是从手性合成子R-乳酸开始，该方法由Bristol-MyersSquibb公司在[OrganicProcessResearch&Development2009,13,716–728]中进行了报道。从甲基R-乳酸酯开始，通过六步合成可以制得中间体A，总收率是25％，步骤多，收率不高。其他文献也报道了类似合成方法，包括Chem.Pharm.Bull.1991,39,2241、Chem.Pharm.Bull.1992,40,562、Chem.Pharm.Bull.1993,41,1035和专利WO2002051879、WO2005014583、WO2006059759。第二类方法是通过Sharpless不对称环氧化反应制备环氧中间体A。文献Synlett1995,1110报道了该类合成方法。该方法合成步骤多，收率较低。第三类方法是通过酶拆分方法制备中间体A，代表性的文献是Tetrahedron:Asymmetry2009,20,2413。该方法路线很长，收率很低，无法工业应用。第四类方法是通过先建立起手性的四取代叔醇骨架，然后通过多步化学反应制得中间体A。文献J.Org.Chem.2014,79,3272-3278报道了该类合成方法，合成路线如下式所示：该合成方法中从化合物2’开始，利用手性钆试剂催化，发生不对称氰基化反应，建立起手性四级叔醇基团，该方法需要使用1.5当量的剧毒三甲基氰硅烷(TMSCN)试剂，反应还得在低温-30℃进行，条件苛刻。在制得化合物A之后，化合物A需要和化合物B通过开环反应制得艾氟康唑，此开环反应需要高温等苛刻条件，收率也不高。因此，综上所述，开发出绿色环保、安全性高、条件温和、步骤简单、收率高、成本低、适于工业应用的艾氟康唑及其中间体的制备方法是本领域亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有技术中制备艾氟康唑及其中间体的方法需要使用剧毒试剂、低温或高温操作、条件苛刻、反应试剂用量大、成本高、安全性差、反应步骤繁琐、收率低、无法工业应用等缺陷，而提供了一种艾氟康唑及其中间体的制备方法、其中间体。本专利技术的艾氟康唑及其中间体的制备方法绿色环保、安全性高、条件温和、成本低、步骤简单、收率高、适于工业应用。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：氧化剂作用下，将如式3所示的化合物进行氧化反应制备得到如式4所示的化合物；其中，R1为卤素或1,2,4-三唑基；R2为氢或甲基；本专利技术中，化合物结构式里的波浪线表示其所连接的手性碳原子无特定的立体构型，或者说是该化合物无绝对构型，比如可以是消旋体。较佳地，所述如式4所示的化合物的制备方法中，所述氧化反应的氧化剂为三氧化硫吡啶络合物、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、斯文(Swern)氧化法的氧化剂、自由基氧化方法的氧化剂、氯铬酸吡啶盐(PCC)和重铬酸吡啶盐(PDC)中的一种或多种。较佳地，所述氧化反应的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸时，所述氧化反应还添加溶剂，所述氧化反应的溶剂为二甲基亚砜。本专利技术中，所述氧化剂为斯文(Swern)氧化法的氧化剂时，所述氧化反应类型为Swern氧化反应。较佳地，所述氧化反应类型为Swern氧化反应时，所述如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，有机碱、活化剂和氧化剂作用下，将如式3所示的化合物进行Swern氧化反应制备得到如式4所示的化合物。较佳地，所述Swern氧化反应的溶剂为卤代烷烃类溶剂。较佳地，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷。较佳地，所述Swern氧化反应的溶剂与所述如式3所示化合物的体积质量比为1.0mL/g～20mL/g；更佳地为2mL/g～8mL/g，例如3.0mL/g～5.0mL/g。较佳地，所述Swern氧化反应的氧化剂为二甲基亚砜。较佳地，所述Swern氧化反应的氧化剂与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～20；更佳地为2～10，例如3。较佳地，所述Swern氧化反应的活化剂为三氧化硫吡啶络合物。较佳地，所述Swern氧化反应的活化剂与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～6；更佳地为1.5～4.0，例如2.0。较佳地，所述Swern氧化反应的有机碱是二异丙基乙胺和/或三乙胺。较佳地，所述Swern氧化反应的有机碱与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～10；更佳地为4～6，例如5.0。较佳地，所述Swern氧化反应的温度为-10℃～30℃；更佳地为0℃～10℃。所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式3所示的化合物消失时作为反应终点，所述的Swern氧化反应的时间较佳地为0.2～24小时。在所述的Swern氧化反应结束后，较佳地，所述的如式4所示的化合物的制备方法还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结晶纯化中的一种或多种。较佳地，所述两相萃取包括如下步骤：萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩。较佳地，所述萃取的萃取剂为酯类溶剂。较佳地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。较佳地，所述洗涤为依次用柠檬酸水溶液和水进行洗涤。较佳地，所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠。较佳地，所述如式4所示的化合物的制备方法，还进一步包括如下步骤：溶剂中，手性催化剂、氧化剂、共氧化剂作用下，将如式2所示的化合物通过Sharpless不对称双羟基化反应，制得所述如式3所示化合物；其中，R1为卤素或1,2,4-三唑基；R2为氢或甲基；较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的手性催化剂为二氢奎宁(DHQ)和/或二氢奎尼丁(DHQD)的手性配体衍生物。所述手性配体衍生物为本领域此类反应常规所用的此类手性催化剂的手性配体衍生物。较佳地，所述二氢奎宁(DHQ)的手性配体衍生物为氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚，即(DHQ)2-PHAL，或者为氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚，即(DHQ)2-AQN。较佳地，所述二氢奎尼丁(DHQD)的手性配体衍生物为氢化奎尼定1,4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：氧化剂作用下，将如式3所示的化合物进行氧化反应制备得到如式4所示的化合物；其中，R1为卤素或1,2,4‑三唑基；R2为氢或甲基；

【技术特征摘要】
1.一种如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：氧化剂作用下，将如式3所示的化合物进行氧化反应制备得到如式4所示的化合物；其中，R1为卤素或1,2,4-三唑基；R2为氢或甲基；2.如权利要求1所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述如式4所示的化合物的制备方法中，所述氧化反应的氧化剂为三氧化硫吡啶络合物、2-碘酰基苯甲酸、斯文氧化法的氧化剂、自由基氧化方法的氧化剂、氯铬酸吡啶盐和重铬酸吡啶盐中的一种或多种；所述氧化剂为斯文氧化法的氧化剂时，所述氧化反应类型为Swern氧化反应。3.如权利要求2所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述氧化反应类型为Swern氧化反应时，所述如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，有机碱、活化剂和氧化剂作用下，将如式3所示的化合物进行Swern氧化反应制备得到如式4所示的化合物。4.如权利要求3所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述Swern氧化反应的溶剂为卤代烷烃类溶剂；和/或，所述Swern氧化反应的溶剂与所述如式3所示化合物的体积质量比为1.0mL/g～20mL/g；和/或，所述Swern氧化反应的氧化剂为二甲基亚砜；和/或，所述Swern氧化反应的氧化剂与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～20；和/或，所述Swern氧化反应的活化剂为三氧化硫吡啶络合物；和/或，所述Swern氧化反应的活化剂与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～6；和/或，所述Swern氧化反应的有机碱是二异丙基乙胺和/或三乙胺；和/或，所述Swern氧化反应的有机碱与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～10；和/或，所述Swern氧化反应的温度为-10℃～30℃；和/或，所述的Swern氧化反应的时间为0.2～24小时；和/或，在所述的Swern氧化反应结束后，所述的如式4所示的化合物的制备方法还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结晶纯化中的一种或多种。5.如权利要求1所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于：还进一步包括如下步骤：溶剂中，手性催化剂、氧化剂、共氧化剂作用下，将如式2所示的化合物通过Sharpless不对称双羟基化反应，制得所述如式3所示化合物；较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的手性催化剂为二氢奎宁和/或二氢奎尼丁的手性配体衍生物；所述二氢奎宁的手性配体衍生物为氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚，或者为氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚；所述二氢奎尼丁的手性配体衍生物为氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚，或者为氢化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的手性催化剂与所述如式2所示化合物的摩尔比值为0.005～0.1；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的氧化剂为二水合锇酸钾和/或OsO4；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的氧化剂与所述如式2所示化合物的摩尔比值为0.0001～0.05；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的共氧化剂为铁氰化钾、N-甲基吗啉N-氧化物、次氯酸钠、亚氯酸钠、过氧化氢和
\t叔丁基过氧化氢中的一种或多种；和/或，所述Sharpless...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，蒋宪龙，邢艳平，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：山东威智医药工业有限公司，上海威智医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37