阿利克仑中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种阿利克仑中间体及其制备方法和应用，该阿利克仑中间体是通式(V)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；其制法包括：1)在第一溶剂存在下，式(III)所示化合物与碱进行反应后，在第二溶剂和还原剂存在下，进行还原反应，最后，在第三溶剂和酸存在下进行反应，得式(IV)所示化合物；2)在第四溶剂、缚酸剂和催化剂存在下，式(IV)所示化合物与羟基保护试剂进行反应，得式(V)所示化合物。该阿利克仑中间体在制备式(II)所示化合物中的应用。本发明专利技术能使得物料、动力和人工成本都大大降低，适合工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物中间体及其制备方法和应用，特别是涉及一种阿利克仑中 间体及其制备方法和应用。
技术介绍
阿利克仑（aliskiren)为抗高血压药物，化学名称为（2S，4S，5S，7S) -5-氨 基-N-(2-氨基甲醜基-2-甲基丙基）-4-居基-2-异丙基-7--8-甲基壬醜胺，其分子结构如下述式（a)所示： US5559111公开了阿利克仑及其制备方法，W02007/045420等专利公开了阿利克 仑的制备工艺W及工艺的改进。其中涉及到如式化）所示的重要中间体。[000引该式化）所示的中间体是由式（C)所示的化合物经过一步铅碳催化氨化得到，但 是根据文献描述W及本专利技术人的实验结果来看，该还原经历了两个步骤，撰基先被还原成 居基，居基进一步被还原成亚甲基，而第一步还原得到的居基所连的碳有两种构型，其中一 种容易被继续还原，另外一种反应很慢，随着反应时间进一步延长，反应的杂质也同时变 多，导致反应产率和生产的动力、人工成本大幅增加。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种。通过 本专利技术的制备方法能解决由上述式（C)所示的化合物制备式化）所示的中间体过程中的反 应慢、杂质多、产率低、能耗大和不适合工业生产等缺陷，而且本专利技术的阿利克仑中间体制 备方法更适合工业生产。 为解决上述技术问题，本专利技术的一种阿利克仑中间体是通式（V)所示的化合物、 其光学异构体或其药学上可接受的盐； 其中，R为氨基保护基，包括：叔了氧撰基、予氧撰基或邻苯二甲醜基等； R'为居基保护基，包括；己醜基、对甲苯礙醜基或邻甲苯礙醜基，优选为己醜基。 另外，本专利技术还提供一种上述阿利克仑中间体的制备方法，包括步骤： 1)在第一溶剂存在下，式（III)所示化合物与碱进行反应后，在第二溶剂和还原 剂存在下，进行还原反应，最后，在第H溶剂和酸存在下进行反应，得式（IV)所示化合物； 其中，式（III)所示化合物和式（IV)所示化合物中的R包括；叔了氧撰基、予氧撰 基或邻苯二甲醜基等氨基保护基； 2)在第四溶剂、缚酸剂和催化剂存在下，式（IV)所示化合物与居基保护试剂进行 反应，得式（V)所示化合物； 所述步骤1)中，第一溶剂包括：水、己醇、甲醇、四氨巧喃、二氯甲焼中的一种或 者多种，优选为己醇和水的混合物，其中，己醇和水的体积比为1/1~1/2,优选为1/1. 6 ; 式（III)所示化合物与第一溶剂的比例为Ig式（III)所示化合物/5mL第一溶剂~Ig式 (III)所示化合物/IOmL第一溶剂，优选为Ig式（III)所示化合物/SmL第一溶剂；碱包括： 氨氧化裡、氨氧化钢、氨氧化钟中的一种或者多种，优选为氨氧化裡，其中，式（III)所示化 合物与碱的摩尔比为1:1~1:5,优选为1:4 ;[002。 式（III)所示化合物与碱进行反应中，反应温度为0~20。优选为0~10。反 应时间为1~化，优选为Ih; 第二溶剂包括：水、己醇、甲醇、四氨巧喃、甲苯中的一种或者多种，优选为己醇和 水的混合物，其中，己醇和水的体积比为1/0. 5~1/2,优选为1/1 ;[002引式（III)所示化合物与第二溶剂的比例优选为Ig式（III)所示化合物/SmL第二 溶剂~Ig式（III)所示化合物/12mL第二溶剂，尤其优选为Ig式（III)所示化合物/IOmL 第二溶剂； 还原剂包括；测氨化钢、氯基测氨化钢、醋酸测氨化钢、氨化铅裡中的一种或者多 种，其中，式（III)所示化合物与还原剂的摩尔比为1:1~1:4,优选为1:3 ;还原反应中的反应温度为30~6(TC，优选4(TC，反应时间为0. 5~化，优选比； 第H溶剂包括：水、己酸己醋、甲叔離、二氯甲焼中的一种或者多种，优选为己酸己 醋和水的混合物，其中，己酸己醋和水的体积比为1/0. 5~1/2,优选1/1 ; 式（III)所示化合物与第；溶剂的比例优选为Ig式（III)所示化合物/51止第； 溶剂~Ig式（III)所示化合物/IOmL第H溶剂，尤其优选为Ig式（III)所示化合物/7. 5mL 第H溶剂； 酸包括；巧樣酸、醋酸、盐酸、硫酸、对甲苯礙酸中的一种或者多种，优选巧樣酸； 其中，式（III)所示化合物与酸的摩尔比为1:1~1:1. 5,优选1:1. 1 ; 在第H溶剂和酸存在下进行反应中，反应温度为30~7(TC，优选40-5(TC;反应时 间为5~16h，优选10~12h。 所述步骤2)中，第四溶剂包括：二氯甲焼、氯仿、四氨巧喃、甲苯中的一种或者多 种，优选二氯甲焼； 式（IV)所示化合物与第四溶剂的比例优选为Ig式（IV)所示化合物/4血第四溶 剂~Ig式（IV)所示化合物/IOmL第四溶剂，尤其优选为Ig式（IV)所示化合物/5mL第四 溶剂~Ig式（IV)所示化合物AmL第四溶剂； 缚酸剂包括；H己胺或化巧，优选H己胺；其中，式（IV)所示化合物与缚酸剂的摩 尔比为1:1~1:3,优选为1:2. 5 ;[003引步骤。中，催化剂包括；4-二甲氨基化巧、化巧或4-化咯烷基化政优选4-二甲 氨基化巧；其中，式（IV)所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0. 1~1:0. 5,优选为1:0. 45 ; 居基保护试剂包括；己醜氯、己酸酢、对甲苯礙醜氯、邻甲苯礙醜氯中的一种或者 多种，优选己酸酢；其中，式（IV)所示化合物与居基保护试剂的摩尔比为1:1~1:2,优选 1:1. 4 ; 步骤2)中的反应温度为15~3(TC，优选25~3(TC;反应时间为0. 5~2h，优选 0. 5~比。 另外，本专利技术还提供上述阿利克仑中间体的应用，如其在制备式（II)所示化合物 中的应用，其中，式（II)中的R包括：叔了氧撰基、予氧撰基或邻苯二甲醜基等氨基保护基。 再者，本专利技术还提供一种利用上述阿利克仑中间体制备式（II)所示化合物的方 法，包括步骤： 在氨源、催化剂、第五溶剂存在下，式（V)所示化合物在30~7(TC下发生氨解反 应，转化成式（II)所示化合物。 其中，氨源包括；氨气、甲酸倭、甲酸钢中的一种或者多种，优选氨气；当采用氨气 时，氨气的压力为1~3atm,优选1~1. 5atm。 催化剂包括；铅碳、雷尼媒、氨氧化铅碳中的一种或者多种，催化剂用量为式（V) 所示化合物质量的0. 2~2%，优选0. 2~1% ;当采用铅碳（Pd/C)时，优选质量百分数为 10% (w/w)湿基的Pd/C; 第五溶剂包括：水、己醇、甲醇、丙丽、甲苯等中的一种或者多种，优选己醇和水的 混合物，其中，水和己醇的体积比为1/5~1/10,优选1/7~1/9 ; 式（V)所示化合物和第五溶剂的比例优选为Ig式（V)所示化合物/5血第五溶 剂~Ig式（V)所示化合物/IOmL第五溶剂，尤其优选为Ig式（V)所示化合物AmL第五溶 剂~Ig式（V)所示化合物/9mL第五溶剂； 氨解反应的温度优选为50~6(TC;氨解反应的时间为10~20小时，优选为14~ 18小时。 本专利技术中，在中间体式（III)制备中间体式（II)过程中，将式（IV)进一步转化成 更容易反应的结构（V)，再进行还原反应，能达到反应快、产率高、能耗小等适合工业生产的 目的，具体的有益效果如下： 1)根据文献W及实验结果，原工本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿利克仑中间体，其特征在于：所述阿利克仑中间体是通式(V)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；其中，R为氨基保护基，包括：叔丁氧羰基、苄氧羰基或邻苯二甲酰基；R’为羟基保护基，包括：乙酰基、对甲苯磺酰基或邻甲苯磺酰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，张宝军，韦桂元，张股林，
申请(专利权)人：山东威智医药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37